雌激素相關受體成為肌肉能量的關鍵

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索克研究發現ERRs在調節線粒體方面非常重要，可能成為對抗衰老和代謝下降的治療靶點。

在長壽科學領域，保持骨骼肌功能是一個非常緊迫的挑戰，尤其是隨著年齡的增長。線粒體功能障礙是導致肌肉減少癥、代謝綜合癥和與年齡相關的疲勞的主要原因。現在，索克研究所的研究人員揭示了兩個核受體——雌激素相關受體ERRα和ERRγ——在調節肌肉中線粒體能量生產方面發揮著核心作用。這些發現發表在PNAS上，表明ERRs可能是保護肌肉功能和對抗代謝下降治療的重要靶點[1]。

Longevity.Technology： 線粒體功能障礙是衰老的一個核心特征，導致多種退行性疾病、肌肉問題和代謝疾病。索克研究所的這項新研究將ERRα和ERRγ確定為骨骼肌中基礎和運動誘導的線粒體能量代謝的主要調節因子，因此，它們被視為藥物干預的高價值靶點。至關重要的是，研究結果表明，激活這些雌激素相關受體可以重現通常與身體活動相關的關鍵線粒體益處，有效地提供了一條分子途徑來模擬運動。這對因虛弱、受傷或慢性疾病而無法鍛煉的個體尤其有前景——這些群體的肌肉衰退加速了對依賴的路徑。

這項研究詳細剖析了ERR介導的轉錄控制，不僅加深了我們對線粒體生物發生的理解，還為治療開發提供了堅實的基礎。隨著線粒體衰退在衰老生物學中發揮如此核心的作用，ERR激動劑——其中一些已經在研究中——可能會成為基礎的老年治療藥物類別。隨著長壽領域越來越重視改善肌肉健康和能量代謝，靶向ERRs可能成為一種新穎而有效的策略，幫助延長健康壽命并對抗與年齡相關的生理衰退，我們與索克研究所的第一作者、助理教授范偉偉博士進行了交談，以了解更多信息。

探索肌肉代謝中的ERRs

索克團隊使用特定于肌肉的基因敲除小鼠模型，發現刪除ERRα和ERRγ會導致嚴重的線粒體缺陷，包括DNA含量減少、嵴結構破壞和氧化能力下降。有趣的是，即使ERRγ的水平很低，也能在缺乏ERRα的糖酵解肌肉中保留一些線粒體功能，這顯示了ERRγ單獨所賦予的驚人能量韌性[1]。

范博士告訴Longevity.Technology：“這項研究幫助我們理解肌肉如何適應運動以及它們如何調節能量代謝。它還向我們展示了ERR在這個過程中是必不可少的，這使得它們成為治療代謝疾病、心臟病或因衰老導致的肌肉流失的非常有吸引力的靶點。”他相信，通過ERR調節增強線粒體能量代謝具有真正的治療前景：“幾種ERR激動劑已經在臨床前模型中顯示出療效。事實上，我們正在與化學家和其他研究人員合作，我相信這些化合物轉化為治療肌肉疾病的藥物只是時間問題。”

從基因控制到藥物候選者

把這些發現轉化為治療方法確實很有挑戰性。早期的ERR激動劑生物利用度差，且in vivo療效有限。然而，由合作者托馬斯·布里斯博士開發的新化合物顯示出顯著改善的藥理特性。“這些新化合物讓人特別興奮，”范博士說，“因為它們克服了我們在早期幾代產品中遇到的許多局限性。”

小鼠肌肉組織的橫截面，顯示個別肌肉纖維及其線粒體（藍色）

范博士和同事們已經在向轉化方向推進。“運動對肌肉的一個主要好處就是能誘導線粒體的生成和增強能量能力，”他告訴我們。“線粒體功能障礙是與衰老和各種疾病相關的肌肉無力的關鍵因素。所以，增強線粒體能量代謝在這些情況下對改善肌肉功能非常有前景。”

研究小組還探討了ERRα和ERRγ如何影響基因表達。通過使用CUT&TAG測序——一種用于繪制轉錄因子結合位點的技術——他們證明ERRs結合到數千個基因組位置，包括參與呼吸、TCA循環和脂肪酸氧化的線粒體基因的啟動子和增強子區域。這些基因中的許多是由ERRα/γ異二聚體調控的，表明它們的合作不僅是功能上的，還直接涉及基因組。

研究的一個關鍵部分探討了ERRs與PGC1α之間的相互作用，PGC1α是一種已知能刺激線粒體生物生成的共激活因子。研究人員發現，PGC1α在沒有ERRα的情況下無法誘導線粒體基因，確認了這種合作關系是必要的 [1]。盡管ERRγ可以獨立發揮作用，但PGC1α的存在增強了ERR的活性。這表明組合療法的潛力——將ERR激動劑與AMPK激活劑或NAD+增強劑結合，以提高線粒體的數量和性能。

雖然ERRs本身就是線粒體能量代謝的有效調節者，但它們的表現可能在與上游信號結合時進一步增強。“PGC1α絕對需要ERRα來驅動強有力的線粒體生物發生反應，”范說。“不過，ERRs在沒有PGC1α的情況下也能發揮作用，但有PGC1α時，它們的活性會更強。這告訴我們，當兩者同時被激活時，確實存在協同效應的潛力。”這種協同作用可以為組合療法提供參考，將ERR激動劑與AMPK激活劑或NAD+前體結合，以增強線粒體的數量和功能。

這種協同作用可能會塑造肌肉萎縮癥的下一代治療方法，特別是當與上游代謝激活劑如 NAD+ 增強劑或 AMPK 激動劑結合時。“這可能會導致肌肉功能和能量代謝的更強、更持久的改善，”范說。“這對老年人或任何面臨因疾病導致肌肉流失的人來說，都是一個重大的好消息。”

超越肌肉：大腦和衰老通路的潛力

除了肌肉，ERRγ 也在大腦等高能組織中表達，在那里線粒體功能障礙在神經退行性疾病中發揮著關鍵作用。不過，挑戰在于獲取——許多合成化合物很難穿越血腦屏障，限制了在大腦中直接靶向 ERR。盡管如此，可能還有另一種途徑。“肌肉與大腦之間的溝通證據越來越多，”范指出，提到肌肉因子——這些因子可以穿越血腦屏障，并積極影響認知功能。這為 ERR 激活的更廣泛治療潛力打開了大門，將益處擴展到大腦健康，而不僅僅是運動能力和力量。

“雌激素相關受體與經典的雌激素受體看起來非常相似，但它們的功能卻鮮為人知，”資深作者羅納德·埃文斯說，他是索爾克生物研究所分子與發育生物學的教授和馬奇·迪姆斯主席。“我們的實驗室在1988年發現了雌激素相關受體，并且是最早認識到它們在能量代謝中作用的實驗室之一。現在我們了解到，雌激素相關受體是我們肌肉中線粒體生長和活動不可或缺的驅動因子。這使它們成為治療許多與代謝功能障礙相關的疾病中，肌肉虛弱和疲勞的一個非常有前景的靶點 [2]。”

如果線粒體是生命的引擎，那么 ERRs（雌激素相關受體）看起來越來越像它們的點火開關。研究人員通過繪制和調節這些調控杠桿，正朝著恢復力量、能量和獨立性的療法邁進，這些都是延長健康生活的核心要素。

[1] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2426179122
[2] https://www.salk.edu/news-release/estrogen-related-receptors-could-be-key-to-treating-metabolic-and-muscular-disorders/