為何難破122歲天花板？壽命的本質(zhì)，就是生命流逝的物理速度！

如果你是一只老鼠，那你早已實(shí)現(xiàn)了長生不老。

確實(shí)，我們在小鼠身上治愈了無數(shù)次癌癥，逆轉(zhuǎn)了無數(shù)次衰老……但這些“抗衰神藥”一旦用到人身上，往往就無法復(fù)現(xiàn)同樣的效果。

為什么？究其根本，小鼠的時(shí)間與人類的時(shí)間流速截然不同，我們?nèi)狈τ行У目缥锓N生物標(biāo)志物，無法將二者的衰老進(jìn)程等效對標(biāo)。

幸運(yùn)的是，隨著一套跨物種通用數(shù)學(xué)模型的建立，我們終于有了解決這一難題的可行路徑。

近期，在第六屆時(shí)光派衰老干預(yù)論壇上，表觀遺傳時(shí)鐘之父、Altos Labs首席研究員、UCLA遺傳學(xué)教授 Steve Horvath，帶著他集結(jié)全球近200位科學(xué)家、跨越348個(gè)物種、高達(dá)15000多個(gè)樣本的大型研究[1,2]，向我們展示了衰老背后的數(shù)學(xué)規(guī)律。

什么？你又雙叒叕錯(cuò)過了？！沒關(guān)系，派派已經(jīng)為你梳理好了整場演講的精華。接下來，就讓我們深入這項(xiàng)研究，看Horvath教授如何通過海量數(shù)據(jù)，量化分析衰老速率與壽命極限的聯(lián)系。

斜率為負(fù)的“宿命直線”

光是聽到348種動(dòng)物、15000多個(gè)樣本這個(gè)體量，是不是已經(jīng)覺得眼花繚亂、想要?jiǎng)裢肆耍康贖orvath教授眼里，這背后其實(shí)隱藏著一條相當(dāng)精準(zhǔn)的規(guī)律。

讓我們先剝離一些干擾項(xiàng)。

演講中，Horvath教授特意展示了一張照片——122歲的法國老太太Jeanne Calment。她一邊抽煙，一邊活成了人類長壽記錄的保持者。他用這個(gè)案例指出了大眾認(rèn)知的盲區(qū)：我們往往混淆了個(gè)體死亡風(fēng)險(xiǎn)與物種最大壽命

如果我們只盯著這樣的個(gè)例看，很容易會(huì)陷入幸存者偏差，產(chǎn)生一種“抽煙有利于長壽”的幻覺，但這只是個(gè)體層面的隨機(jī)性與運(yùn)氣罷了。

透過現(xiàn)象看本質(zhì)，Horvath教授真正想知道的是，為什么人類拼命養(yǎng)生也難破120歲？而老鼠養(yǎng)尊處優(yōu)也熬不過4年？這個(gè)“天花板”究竟由誰設(shè)定？顯然，不會(huì)是上帝。

為了尋找設(shè)定的天花板，他展示了一張斜率為負(fù)的散點(diǎn)圖，它整齊地排列成一條直線[3]。

圖注：橫軸是物種最大壽命的對數(shù)，縱軸是甲基化變化的平均速率（AROCM）

也即：

該公式表明，物種的壽命長短并非演化過程中的隨機(jī)產(chǎn)物，而是由基因組中特定的“二價(jià)啟動(dòng)子”區(qū)域（調(diào)控發(fā)育的位置）的DNA甲基化變化速率所決定

換句話說，就是所有哺乳動(dòng)物都擁有一根長度相同的蠟燭，唯一的區(qū)別只是“燃燒”的速率。小鼠之所以只有4年壽命，并非因?yàn)樗热祟惔嗳酰且驗(yàn)樗谋碛^遺傳時(shí)鐘走得太快（約為人類的30倍），而人類之所以能活到100歲，全因我們的甲基化變化速率非常緩慢。

更進(jìn)一步，這種速率規(guī)律甚至貫穿生命始終。年輕動(dòng)物的甲基化變化速率與年老動(dòng)物同樣呈線性關(guān)系。這說明衰老實(shí)際上是個(gè)“停不下來的發(fā)育程序”，那個(gè)在胚胎時(shí)期構(gòu)建生命的機(jī)制，在成年后并未關(guān)閉，而是繼續(xù)以既定速率空轉(zhuǎn)、磨損，最終將原本的成長延續(xù)為衰老

當(dāng)人類終于讀懂了老鼠的衰老

既然所有哺乳動(dòng)物的衰老都遵循著同一個(gè)數(shù)學(xué)方程（衰老速率與最大壽命成反比），那從邏輯上講，我們應(yīng)該能制造一把通用的尺子，用同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)去衡量不同物種的生命進(jìn)程

但在很長一段時(shí)間中，現(xiàn)實(shí)卻與此背道而馳。表觀遺傳時(shí)鐘存在相當(dāng)明顯的“物種特異性”問題：針對人類設(shè)計(jì)的時(shí)鐘無法應(yīng)用于小鼠，反之亦然。這就導(dǎo)致科學(xué)家們在動(dòng)物模型中獲得的抗衰數(shù)據(jù)，很難直接推導(dǎo)或預(yù)測其在人類臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。

為了解決這一難題，Horvath教授引入了相對年齡（Relative Age）的概念，與其糾結(jié)誰活得長，不如來比百分比！他把所有動(dòng)物的一生，都看作是從0到1的過程，而兩個(gè)相對年齡一樣的物種，那在生物學(xué)層面就是妥妥的“同齡人”。

相對年齡 = 個(gè)體當(dāng)前年齡 / 該物種的最大壽命

這也是Horvath教授構(gòu)建的第三代時(shí)鐘——通用哺乳動(dòng)物時(shí)鐘（Universal Pan-Mammalian Clock）的核心理念，它能同時(shí)預(yù)測包括人類、小鼠、蝙蝠、鯨魚在內(nèi)的185種哺乳動(dòng)物的年齡，相關(guān)性高達(dá)0.98。

這也是一個(gè)跨物種的通用驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)[4]：如果某種干預(yù)手段（例如雷帕霉素或熱量限制）能逆轉(zhuǎn)小鼠身上的這個(gè)通用時(shí)鐘，那這種干預(yù)在人類身上起效的概率也將大幅提升。

去偽存真

問題解決了一半， Horvath教授也坦誠地指出，老版本的時(shí)鐘雖然能用，但不夠靈光。它可以告訴你“大概老到了什么程度”，可當(dāng)你真的用了點(diǎn)抗衰手段想看看效果時(shí)，它卻表現(xiàn)得像塊木頭，靈敏度完全跟不上。

在早期的多個(gè)數(shù)據(jù)集測試中，傳統(tǒng)的甲基化時(shí)鐘很難檢測到熱量限制（灰色小球）帶來的明顯延壽效果

更棘手的是，舊版時(shí)鐘難以從數(shù)據(jù)層面區(qū)分生理壓力與真實(shí)衰老。一只生病或處于高壓環(huán)境下的老鼠，其甲基化年齡數(shù)據(jù)可能會(huì)出現(xiàn)短暫飆升，給人一種“瞬間變老”的錯(cuò)覺，阻礙了抗衰藥物真實(shí)效果的篩選。

為此，Horvath團(tuán)隊(duì)開發(fā)了最新的EnsembleAge（集成時(shí)鐘）技術(shù)[5]，它并不尋找單一的最佳時(shí)鐘，而是直接綜合40多個(gè)不同時(shí)鐘模型的預(yù)測結(jié)果，讓系統(tǒng)能夠自動(dòng)過濾掉由短期波動(dòng)引起的噪音，提取出最核心、最穩(wěn)定的衰老信號。

在評估新的干預(yù)措施時(shí)，它會(huì)自動(dòng)篩選出對這類干預(yù)響應(yīng)最強(qiáng)的時(shí)鐘模型，然后僅采納這些最敏感模型的預(yù)測結(jié)果，取其中位數(shù)作為最終輸出，由此，EnsembleAge也展現(xiàn)出了令人咋舌的分辨能力：

1、去偽，它能夠有效分辨由急性壓力導(dǎo)致的“暫時(shí)性表觀遺傳波動(dòng)”（可恢復(fù)）和由時(shí)間積累導(dǎo)致的“生物學(xué)衰老”（難逆轉(zhuǎn)），拒絕誤判。

2、 然后是存真，以往像熱量限制（CR），或者生長激素受體敲除（即長壽侏儒鼠）此類干預(yù)手段，因?yàn)檠訅坌盘栁⑷酰菀妆慌f時(shí)鐘忽略。但EnsembleAge的靈敏度極高，哪怕是一丁點(diǎn)延壽的苗頭，也能被它敏銳捕捉。

3、最后是驗(yàn)證，它通過了死亡率的考核。在對比測試中，對于同樣的血液和尾部組織樣本，原始時(shí)鐘未能檢測出明顯的死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)，而EnsembleAge則呈現(xiàn)出與個(gè)體死亡時(shí)間的高度相關(guān)性。

這意味著，EnsembleAge不僅是一個(gè)記錄時(shí)間的工具，而是一個(gè)更高標(biāo)準(zhǔn)的篩選系統(tǒng)。只有那些真正觸及衰老本質(zhì)的干預(yù)手段，才能通過它的檢驗(yàn)。

時(shí)光派總結(jié)

回顧整場演講，Steve Horvath不僅為我們展示了表觀遺傳研究從單純的測量年齡，轉(zhuǎn)向了對壽命機(jī)制的深度探索，更用涵蓋348種物種的數(shù)據(jù)證實(shí)，無論是短命的大鼠還是長壽的弓頭鯨，衰老過程都遵循著同一套邏輯。

雖然基準(zhǔn)速率由基因設(shè)定，但在Q&A環(huán)節(jié)，Horvath教授也強(qiáng)調(diào)了后天干預(yù)的空間：抗炎治療似乎能減緩衰老時(shí)鐘，而HIV藥物、高糖、肥胖和吸煙則是明確的衰老加速器。避開它們，是跑贏時(shí)間的第一步。

演講最后，Horvath教授宣布所有數(shù)據(jù)、代碼和模型均已完全開源（Zenodo/GitHub），供全球科學(xué)家免費(fèi)使用。對于研究者而言，這或許是本次論壇最好的一份的禮物：工具已備好，只待他們?nèi)绾稳ナ褂昧恕?/p>