Cell Death Differ丨揭示POLD3在維持親代組蛋白遺傳穩定性中發揮核心作用

在細胞生命活動中， DNA 復制不僅是遺傳信息穩定傳遞的基礎，也與染色質結構和表觀遺傳信息的繼承緊密相連。每一次細胞分裂過程中，親代組蛋白所攜帶的表觀遺傳 “ 記憶 ” 必須被精準傳遞至新生 DNA ，否則可能導致基因表達失調、細胞命運紊亂乃至疾病發生。

近年來，大量研究表明，親代組蛋白傳遞過程的微小偏差與腫瘤發生、復制壓力應答異常及發育障礙等密切相關。然而，在 高速且 高度動態的復制叉環境中，究竟有哪些關鍵分子負責 “ 護送 ” 親代組蛋白穿越復制機器并確保其精準繼承，仍是染色質生物學與 DNA 復制領域的核心難題。

近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所 ， 定量合成生物學全國重點實驗室甘海云研究員團隊 與李楠研究員團隊合作， 在Cell Death & Differentiation發表題為Proximal proteomics analysis reveals DNA polymerase δ subunit 3 is a new MCM2 binding partner and promotes parental histones inheritance in mammalian cells的研究論文。該研究通過臨近標記蛋白質組學系統性揭示：DNA聚合酶δ的關鍵亞基POLD3是MCM2的全新互作因子，并證明POLD3–MCM2復合體在促進親代組蛋白向新生DNA鏈的精準分配中發揮關鍵作用。這一發現在哺乳動物細胞中將 DNA 復制酶復合體與表觀遺傳信息傳遞直接聯系起來，為理解復制叉處染色質穩定性維持提供了新機制，也為探索基因組穩定性相關疾病的發病機理奠定了基礎。

在哺乳動物細胞中，親代組蛋白如何在復制過程中實現穩定傳承一直是研究難點。攜帶關鍵表觀遺傳修飾的 (H3–H4)? 四聚體必須在 DNA 復制期間被精確拆卸、轉運并重新裝配至子代染色質上。 根據 此前 的 研究 可 知 MCM2 與 POLE3/POLE4 可能作為組蛋白的 “ 載體 ” ，但與之協作的關鍵因子及其工作機制尚不明確。

本研究通過臨近標記蛋白質組學 技術 捕獲 了 MCM2 和 POLE3/POLE4 周圍的潛在伙伴，構建了可能參與親代組蛋白分配的候選蛋白庫。通過蛋白質質譜篩選與生化驗證，研究團隊發現敲低 POLD3 會顯著降低親代組蛋白向新生 DNA 的對稱分配效率 。有意思的是，哺乳動物中的 DNA 結合蛋白 AND-1 （又稱 WDHD1 ，是 酵母 染色體傳遞保真蛋白 4 （ CTF4 ） 的同源蛋白）并未表現出在酵母中類似的組蛋白遺傳功能，提示不同物種在表觀遺傳繼承機制上存在重要差異。

進一步的 Co-IP 與 ITC 實驗證實， POLD3 、 MCM2 與 (H3–H4)? 四聚體可形成穩定復合物。這表明 DNA 復制不僅完成堿基的合成，還協同執行一套精密的表觀遺傳 “ 搬運工程 ” ，確保染色質信息的連續性與完整性。

總之， 該研究從多角度證實 POLD3 在維持親代組蛋白遺傳穩定性中發揮核心作用：它直接參與表觀遺傳信息的傳遞，并拓展了 MCM2 在染色質繼承中的功能網絡。尤其在普遍存在復制壓力的腫瘤細胞中， POLD3–MCM2 軸的功能異常可能與染色質紊亂及基因組不穩定性密切相關，有望為未來 開發 靶向 療法 提供新的分子切入點。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01619-z

制版人：十一

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