自免藥王危險(xiǎn)了

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數(shù)日之前，好幾家biotech管線數(shù)據(jù)“開獎(jiǎng)”，其中最使人眼前一亮的當(dāng)屬Kymera以STAT6為靶點(diǎn)的PROTAC管線，數(shù)據(jù)極其驚艷。當(dāng)天，其股價(jià)大漲41.55%。這個(gè)數(shù)據(jù)為PROTAC在自免領(lǐng)域大展身手開辟了道路。

當(dāng)然，我們這里最重要的還是關(guān)注該P(yáng)ROTAC的療效，患者依從性和安全性對(duì)比前代特異性皮炎藥王的問題。這款名為KT-621的管線是否能在療效上和度普利尤單抗一較長(zhǎng)短？這次巔峰對(duì)決，或許會(huì)成為自免進(jìn)入下一個(gè)時(shí)代的前奏曲。

01

KT-621本身

我們先從STAT6這個(gè)靶點(diǎn)開始。如下圖所示，我們可以看到它是一個(gè)下游靶點(diǎn)，位于IL-4Rα以及JAK靶點(diǎn)的下游。并且根據(jù)該圖我們可以看到，STAT6這條信號(hào)通路需要分為淋巴細(xì)胞以及非淋巴細(xì)胞。

像淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的話，IL-4與IL-4Rα/γC結(jié)合，激活下游信號(hào)分子JAK1和JAK3，進(jìn)而激活STAT6。當(dāng)然，重點(diǎn)是信號(hào)激活帶來了什么：這樣帶來了，Th2型T細(xì)胞分化、B細(xì)胞分泌IgE以及樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生Th2趨化因子，例如CCL17和CCL22。對(duì)免疫學(xué)有所了解的朋友應(yīng)該知道這意味著什么：過敏導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。

像非淋巴細(xì)胞例如角質(zhì)形成細(xì)胞，該細(xì)胞分泌IL-4，同樣是激活如下圖的通路，IL-4Rα-JAK/TYK2-STAT6/STAT3，只要的通路激活走一遍流程。會(huì)導(dǎo)致什么？會(huì)導(dǎo)致FLG表達(dá)下調(diào)，皮膚屏障功能就此被破壞，并上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33的產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。

如今我們靶向STAT6這個(gè)類似于中轉(zhuǎn)站的通路，并且不是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制“堵住”這個(gè)蛋白質(zhì)使其失去活性，而是直接用PROTAC把這個(gè)蛋白質(zhì)降解掉。但其實(shí)說實(shí)話，從現(xiàn)在的前沿文章來看，人們其實(shí)對(duì)STAT6這個(gè)靶點(diǎn)研究的還不算很多，大多研究還是聚焦于IL-4/IL-4R以及IL-13與特異性皮炎的關(guān)系：與健康對(duì)照皮膚相比，特應(yīng)性皮炎皮損皮膚中IL-13/IL-4的特征表達(dá)水平較高。2020年的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，在AD中，IL-13的基因表達(dá)水平與皮膚炎癥強(qiáng)度的相關(guān)性高于IL-4，提示產(chǎn)生IL-13的真皮ILC2細(xì)胞可能更積極地參與AD的發(fā)病機(jī)制。但不管怎么說吧，似乎從目前的研究去看，AD的發(fā)病機(jī)制還是和IL-4以及IL-13相關(guān)性更高。

不過從目前KT-621的數(shù)據(jù)來看，它雖然在IL-4以及IL-13的下游，但是似乎它能反過頭去影響上游IL-4/IL-13的功能。如圖E所示，KT-621居然可以使得IL-13受體的表達(dá)水平下降。至于對(duì)其它下游因子的抑制自不必多說。

并且從臨床前的細(xì)胞試驗(yàn)來看，KT-621阻斷IL-4/IL-13通路功能的效力是比度普利尤單抗更強(qiáng)的，這個(gè)從下圖的TARC，CD23，IL-13的表達(dá)就能看出。這算是KT-621相比較于度普利尤單抗一個(gè)意想不到的效果，度普利尤單抗在機(jī)制上只對(duì)IL-4R有效，無法影響IL-13通路，但是KT-621通過下游通路的調(diào)控，是可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)上游通路的，最典型的就是對(duì)IL-13的調(diào)控。當(dāng)然，我們這里看到的最為驚艷的臨床前結(jié)果，還是KT-621在臨床前細(xì)胞試驗(yàn)中展現(xiàn)出比度普利尤單抗更好的效力（potency）。

02

臨床數(shù)據(jù)大PK

接下來就是大家最為關(guān)注的臨床數(shù)據(jù)部分了。

先提一下vIGA和EASI評(píng)分，這是特應(yīng)性皮炎（AD）臨床試驗(yàn)中最常用的兩種醫(yī)生評(píng)估量表。

1）vIGA-AD在臨床研究中常用于定量化地評(píng)估皮膚病變的嚴(yán)重程度，可分為6級(jí)，0分代表無皮損，1分代表幾乎沒有皮損，2分代表輕度，3分代表中度，4分代表重度，5分為非常嚴(yán)重，一般常用臨床終點(diǎn)為vIGA-AD 0/1（即“清除/幾乎清除”且較基線≥2 分改善）。

2）EASI評(píng)分，EASI 評(píng)分將軀體分為頭頸、軀干、上肢和下肢四個(gè)部分，每個(gè)部分由于特異性面積受損的面積百分比以0-6分打分。臨床特征包括紅斑、滲出/丘疹、表皮剝脫和苔蘚樣變，根據(jù)嚴(yán)重程度以0-3分打分。各個(gè)區(qū)域加總為總EASI得分，范圍0-72分，一般常用臨床終點(diǎn)EASI-50/75/90（即較基線改善≥50%/75%/90 %）。

患者基線部分如下圖所示，vIGA評(píng)分上，100mg組評(píng)分為3級(jí)的占60%，評(píng)分為4級(jí)的占40%；200mg組評(píng)分為3級(jí)和4級(jí)的各占50%。EASI分?jǐn)?shù)上，100mg組和200mg組分別為23.5和26.1。200mg組的基線明顯要差一些：33.3%的患者此前接受過特異性皮炎的系統(tǒng)性治療，并且有58.3%的患者合并有特異性皮炎的并發(fā)癥。

就這樣一共22位患者，接受每日一次KT-621的口服治療，持續(xù)28天，之后再隨訪14天。如圖所示，對(duì)STAT6的降解效果非常好，第29天實(shí)現(xiàn)了對(duì)血液中98%STAT6蛋白的降解，即便到了隨訪最后43天，仍然能實(shí)現(xiàn)相對(duì)于基線30%左右STAT6蛋白的減少；而對(duì)皮膚組織的STAT6蛋白上，在第29天實(shí)現(xiàn)了對(duì)皮膚組織94%STAT6蛋白的降解。除此之外，PK曲線來看，KT-621在患者體內(nèi)的PK曲線與健康志愿者體內(nèi)PK相似。當(dāng)然還有另外一點(diǎn)很有意思，就是100mg組和200mg組在STAT6降解效力上基本沒有差距，沒有呈現(xiàn)出明顯的劑量依賴性。

當(dāng)然，這里我們會(huì)更關(guān)心它的主要終點(diǎn)，也就是EASI的評(píng)分變化上。如圖所示，最后評(píng)分上在29天下降了62%-63%，同樣，在不同劑量組上幾乎沒有表現(xiàn)出療效的差距。

不過，在EASI-50（達(dá)到EASI降低50%的人數(shù)百分比）和EASI-75這一關(guān)鍵指標(biāo)上就體現(xiàn)出了劑量組差異了，在EASI-50這個(gè)數(shù)據(jù)上，KT-621表現(xiàn)非常非常驚艷，200mg的劑量組下EASI-50的數(shù)據(jù)達(dá)到了83%。

那么現(xiàn)在問題就在于這個(gè)數(shù)據(jù)和度普利尤單抗去對(duì)比究竟如何了，這里我們同樣拿度普利尤單抗治療4周的數(shù)據(jù)來看比較合適，在美國(guó)的M4A和M4B研究中，大概能夠去反映度普利尤單抗的療效。但是，這里度普利尤單抗用EASI-50來作為主要終點(diǎn)，我們可以看到，度普利尤單抗的療效也還不錯(cuò)，在為期4周的治療中，每周注射一次300mg的治療組主要終點(diǎn)EASI-50達(dá)到了70%左右。并且從后面M12試驗(yàn)來看，四周根本達(dá)不到度普利尤單抗的平臺(tái)期，為期12周的度普利尤單抗單藥治療研究結(jié)果重復(fù)并擴(kuò)展了4周的研究結(jié)果：度普利尤單抗組85%的患者EASI評(píng)分降低50%，而安慰劑組12周的數(shù)字為35%。

并且還需要注意的是，度普利尤單抗還實(shí)現(xiàn)了與局部糖皮質(zhì)激素的聯(lián)用，接受聯(lián)合療法的患者在4周內(nèi)均達(dá)到了EASI-50，這個(gè)療效就很恐怖了。那么從療效上我們現(xiàn)在可以根據(jù)肩對(duì)肩比較初步下結(jié)論，為期四周的療效數(shù)據(jù)之下，KT-621在口服的狀態(tài)下，做出了比度普利尤單抗在皮下注射狀態(tài)下更好的療效。這真的可以說是一個(gè)非常重要的里程碑，之前我們幾乎沒有看到單藥療效下能真正打敗度普利尤單抗的藥物，現(xiàn)在，我們終于看到了。

除此之外，比較有意思一點(diǎn)在于，KT-621對(duì)于度普利尤單抗后線的患者也有著驚艷的療效，EASI下降達(dá)到了80%以上。

從不良反應(yīng)來看，度普利尤單抗和KT-621的安全性都算是很好的。

度普利尤單抗方面，哪怕是在12周的治療周期，也只有1例嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)反而更低，這似乎可以說明聯(lián)合用藥不會(huì)增加不良反應(yīng)。

而KT-621則在28天的治療中沒有SAE。療效出色的情況下安全性同樣驚艷。

Kymera作為這款潛在超級(jí)重磅炸彈的研發(fā)biotech，未來大概率要被高價(jià)收購(gòu)，甚至成為下一代的再生元，與某一家biotech合作開發(fā)KT-621，最后拿高百分比的銷售收入分成。現(xiàn)在度普利尤單抗一百四十多億美元的年銷售額，支撐著Kymera未來的想象力，這也是為什么Kyemra僅僅只披露了一個(gè)臨床I期分子的數(shù)據(jù)，就有七十多億美元市值的原因。

結(jié)語：綜上，我們可以判斷KT-621有很大概率成為下一代特異性皮炎治療的基石藥物，甚至可能不止特異性皮炎，所有二型超敏反應(yīng)的疾病，都會(huì)成為KT-621的目標(biāo)。有些藥物自誕生開始，就是為了改變世界的。

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