自免藥王危險了

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數日之前，好幾家biotech管線數據“開獎”，其中最使人眼前一亮的當屬Kymera以STAT6為靶點的PROTAC管線，數據極其驚艷。當天，其股價大漲41.55%。這個數據為PROTAC在自免領域大展身手開辟了道路。

當然，我們這里最重要的還是關注該PROTAC的療效，患者依從性和安全性對比前代特異性皮炎藥王的問題。這款名為KT-621的管線是否能在療效上和度普利尤單抗一較長短？這次巔峰對決，或許會成為自免進入下一個時代的前奏曲。

01

KT-621本身

我們先從STAT6這個靶點開始。如下圖所示，我們可以看到它是一個下游靶點，位于IL-4Rα以及JAK靶點的下游。并且根據該圖我們可以看到，STAT6這條信號通路需要分為淋巴細胞以及非淋巴細胞。

像淋巴細胞和樹突狀細胞的話，IL-4與IL-4Rα/γC結合，激活下游信號分子JAK1和JAK3，進而激活STAT6。當然，重點是信號激活帶來了什么：這樣帶來了，Th2型T細胞分化、B細胞分泌IgE以及樹突狀細胞產生Th2趨化因子，例如CCL17和CCL22。對免疫學有所了解的朋友應該知道這意味著什么：過敏導致的炎癥反應。

像非淋巴細胞例如角質形成細胞，該細胞分泌IL-4，同樣是激活如下圖的通路，IL-4Rα-JAK/TYK2-STAT6/STAT3，只要的通路激活走一遍流程。會導致什么？會導致FLG表達下調，皮膚屏障功能就此被破壞，并上調角質形成細胞中胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33的產生，這些細胞因子進一步加劇炎癥反應的產生。

如今我們靶向STAT6這個類似于中轉站的通路，并且不是通過競爭性抑制“堵住”這個蛋白質使其失去活性，而是直接用PROTAC把這個蛋白質降解掉。但其實說實話，從現在的前沿文章來看，人們其實對STAT6這個靶點研究的還不算很多，大多研究還是聚焦于IL-4/IL-4R以及IL-13與特異性皮炎的關系：與健康對照皮膚相比，特應性皮炎皮損皮膚中IL-13/IL-4的特征表達水平較高。2020年的轉錄組學分析表明，在AD中，IL-13的基因表達水平與皮膚炎癥強度的相關性高于IL-4，提示產生IL-13的真皮ILC2細胞可能更積極地參與AD的發病機制。但不管怎么說吧，似乎從目前的研究去看，AD的發病機制還是和IL-4以及IL-13相關性更高。

不過從目前KT-621的數據來看，它雖然在IL-4以及IL-13的下游，但是似乎它能反過頭去影響上游IL-4/IL-13的功能。如圖E所示，KT-621居然可以使得IL-13受體的表達水平下降。至于對其它下游因子的抑制自不必多說。

并且從臨床前的細胞試驗來看，KT-621阻斷IL-4/IL-13通路功能的效力是比度普利尤單抗更強的，這個從下圖的TARC，CD23，IL-13的表達就能看出。這算是KT-621相比較于度普利尤單抗一個意想不到的效果，度普利尤單抗在機制上只對IL-4R有效，無法影響IL-13通路，但是KT-621通過下游通路的調控，是可以負反饋調節上游通路的，最典型的就是對IL-13的調控。當然，我們這里看到的最為驚艷的臨床前結果，還是KT-621在臨床前細胞試驗中展現出比度普利尤單抗更好的效力（potency）。

02

臨床數據大PK

接下來就是大家最為關注的臨床數據部分了。

先提一下vIGA和EASI評分，這是特應性皮炎（AD）臨床試驗中最常用的兩種醫生評估量表。

1）vIGA-AD在臨床研究中常用于定量化地評估皮膚病變的嚴重程度，可分為6級，0分代表無皮損，1分代表幾乎沒有皮損，2分代表輕度，3分代表中度，4分代表重度，5分為非常嚴重，一般常用臨床終點為vIGA-AD 0/1（即“清除/幾乎清除”且較基線≥2 分改善）。

2）EASI評分，EASI 評分將軀體分為頭頸、軀干、上肢和下肢四個部分，每個部分由于特異性面積受損的面積百分比以0-6分打分。臨床特征包括紅斑、滲出/丘疹、表皮剝脫和苔蘚樣變，根據嚴重程度以0-3分打分。各個區域加總為總EASI得分，范圍0-72分，一般常用臨床終點EASI-50/75/90（即較基線改善≥50%/75%/90 %）。

患者基線部分如下圖所示，vIGA評分上，100mg組評分為3級的占60%，評分為4級的占40%；200mg組評分為3級和4級的各占50%。EASI分數上，100mg組和200mg組分別為23.5和26.1。200mg組的基線明顯要差一些：33.3%的患者此前接受過特異性皮炎的系統性治療，并且有58.3%的患者合并有特異性皮炎的并發癥。

就這樣一共22位患者，接受每日一次KT-621的口服治療，持續28天，之后再隨訪14天。如圖所示，對STAT6的降解效果非常好，第29天實現了對血液中98%STAT6蛋白的降解，即便到了隨訪最后43天，仍然能實現相對于基線30%左右STAT6蛋白的減少；而對皮膚組織的STAT6蛋白上，在第29天實現了對皮膚組織94%STAT6蛋白的降解。除此之外，PK曲線來看，KT-621在患者體內的PK曲線與健康志愿者體內PK相似。當然還有另外一點很有意思，就是100mg組和200mg組在STAT6降解效力上基本沒有差距，沒有呈現出明顯的劑量依賴性。

當然，這里我們會更關心它的主要終點，也就是EASI的評分變化上。如圖所示，最后評分上在29天下降了62%-63%，同樣，在不同劑量組上幾乎沒有表現出療效的差距。

不過，在EASI-50（達到EASI降低50%的人數百分比）和EASI-75這一關鍵指標上就體現出了劑量組差異了，在EASI-50這個數據上，KT-621表現非常非常驚艷，200mg的劑量組下EASI-50的數據達到了83%。

那么現在問題就在于這個數據和度普利尤單抗去對比究竟如何了，這里我們同樣拿度普利尤單抗治療4周的數據來看比較合適，在美國的M4A和M4B研究中，大概能夠去反映度普利尤單抗的療效。但是，這里度普利尤單抗用EASI-50來作為主要終點，我們可以看到，度普利尤單抗的療效也還不錯，在為期4周的治療中，每周注射一次300mg的治療組主要終點EASI-50達到了70%左右。并且從后面M12試驗來看，四周根本達不到度普利尤單抗的平臺期，為期12周的度普利尤單抗單藥治療研究結果重復并擴展了4周的研究結果：度普利尤單抗組85%的患者EASI評分降低50%，而安慰劑組12周的數字為35%。

并且還需要注意的是，度普利尤單抗還實現了與局部糖皮質激素的聯用，接受聯合療法的患者在4周內均達到了EASI-50，這個療效就很恐怖了。那么從療效上我們現在可以根據肩對肩比較初步下結論，為期四周的療效數據之下，KT-621在口服的狀態下，做出了比度普利尤單抗在皮下注射狀態下更好的療效。這真的可以說是一個非常重要的里程碑，之前我們幾乎沒有看到單藥療效下能真正打敗度普利尤單抗的藥物，現在，我們終于看到了。

除此之外，比較有意思一點在于，KT-621對于度普利尤單抗后線的患者也有著驚艷的療效，EASI下降達到了80%以上。

從不良反應來看，度普利尤單抗和KT-621的安全性都算是很好的。

度普利尤單抗方面，哪怕是在12周的治療周期，也只有1例嚴重不良反應，并且聯合用藥的不良反應反而更低，這似乎可以說明聯合用藥不會增加不良反應。

而KT-621則在28天的治療中沒有SAE。療效出色的情況下安全性同樣驚艷。

Kymera作為這款潛在超級重磅炸彈的研發biotech，未來大概率要被高價收購，甚至成為下一代的再生元，與某一家biotech合作開發KT-621，最后拿高百分比的銷售收入分成。現在度普利尤單抗一百四十多億美元的年銷售額，支撐著Kymera未來的想象力，這也是為什么Kyemra僅僅只披露了一個臨床I期分子的數據，就有七十多億美元市值的原因。

結語：綜上，我們可以判斷KT-621有很大概率成為下一代特異性皮炎治療的基石藥物，甚至可能不止特異性皮炎，所有二型超敏反應的疾病，都會成為KT-621的目標。有些藥物自誕生開始，就是為了改變世界的。

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