長效降脂藥的“面世”，他汀類藥物的“末日”？

隨著藥物迭代進(jìn)程加快，單克隆抗體、免疫藥物等紛紛上市。家里的長輩也時(shí)常面臨著新型藥物的“靈魂拷問”

“醫(yī)生建議我不要吃他汀了，血脂控制不好，還是直接打針。打針多嚇人啊！”

“醫(yī)生建議我打降血脂針，兩個(gè)禮拜打一次就可以了，真的有用嗎？”

面對(duì)著來自患者或者家里長輩的咨詢，藥師的我意識(shí)到新型藥物已登上臨床的舞臺(tái)，真正開始面向大眾，那些經(jīng)典的口服藥物真的就過時(shí)了嗎？是否會(huì)迎來被淘汰的末日？

今次，嘗試以降脂藥物為切入點(diǎn)，盤點(diǎn)一下各自的區(qū)別和優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)降脂變成“打持久戰(zhàn)” 長槍短炮齊上陣

“三高”是指高血壓、高血脂、高血糖，它們是威脅心血管健康的“無聲殺手”。高血脂，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）過高 ，與心血管不良事件呈正相關(guān)，容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心梗、腦卒中等。

1、基石力量——他汀類藥物

他汀類藥物主要通過抑制肝臟內(nèi)一種關(guān)鍵的酶，即HMG-CoA還原酶，從而減少肝臟自身合成膽固醇，那么血液中的LDL-C自然會(huì)被肝臟更多地吸收和清除，從而降低血液中的LDL-C水平，而LDL-C在血液中的數(shù)量、占比正是評(píng)估血脂水平的重要指標(biāo)之一，自然是盡量降低它在血液中的存在感。

他汀類藥物的優(yōu)點(diǎn)有很多，主要可以概括為：效果顯著、證據(jù)充分、性價(jià)比高、獲取方便。首先，他汀類藥物仍是公認(rèn)的降低LDL-C最有效的口服藥物之一，并且擁有數(shù)十年海量的臨床循證證據(jù)，被證實(shí)能有效降低心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)（如心梗、卒中）和死亡率。再者，他汀類藥物種類繁多，常見的有洛伐他汀（第一個(gè)用于臨床的他汀）、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀等，這些他汀類藥物各有優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，多數(shù)品種已進(jìn)入國家集采，價(jià)格實(shí)惠，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小，并且在醫(yī)院和藥房均可調(diào)配，可及性也很高。

當(dāng)然，他汀類藥物的注意事項(xiàng)也很多，主要包括：所有他汀均可能引起肌肉相關(guān)不良反應(yīng)（肌痛、肌炎、橫紋肌溶解），風(fēng)險(xiǎn)隨劑量增大和聯(lián)用其他藥物（尤其CYP3A4抑制劑或貝特類降脂藥）而增加，用藥期間需要關(guān)注肌肉癥狀，在開始治療或調(diào)整劑量后4-12周需復(fù)查肌酸激酶。所有他汀治療前及治療期間需監(jiān)測(cè)肝功能，建議4-12周需復(fù)查血脂、肝功能，活動(dòng)性肝病或不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高作為他汀類藥物的禁忌癥，需格外關(guān)注；肝損患者根據(jù)肝損程度，不同他汀可能需要調(diào)整劑量，具體可咨詢醫(yī)生或藥師。除了氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀在中重度腎損患者使用時(shí)需要?jiǎng)┝空{(diào)整，其他他汀在腎損時(shí)一般無需調(diào)整劑量。

表1 他汀類代表藥物特點(diǎn)

總之，無論選擇哪種他汀治療，均需根據(jù)患者具體病情，比如LDL-C目標(biāo)值、心血管風(fēng)險(xiǎn)分層、肝腎功能、慢性疾病、合并用藥、耐受性、經(jīng)濟(jì)因素等綜合考慮。

2、新銳力量 —— 長效降脂藥

目前臨床使用長效降脂藥，即指前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑 。目前獲批上市主要有依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗，以及超長效降脂藥——小干擾RNA英克司蘭。

單抗類藥物在很多人的印象中，更多用于抗腫瘤臨床用藥，但目前已在多個(gè)領(lǐng)域亮相。它們降脂的機(jī)制，可以通俗理解為肝臟表面有很多“回收站”（LDL受體），專門捕捉血液里的“壞垃圾”（LDL-C）進(jìn)行銷毀。而身體里有個(gè)叫PCSK9的“小壞蛋”，它會(huì)破壞這些“回收站”。依洛尤單抗和阿西利尤單抗這些PCSK9抑制劑，就像“保安”，專門抓走PCSK9這個(gè)“小壞蛋”，“小壞蛋”被清除后，“回收站”的數(shù)量就大大增加，工作效率倍增，就能迅速清除掉血液里更多的“壞垃圾”（LDL-C），從而使指標(biāo)正常，達(dá)到降脂的最終目的。

PCSK9抑制劑的優(yōu)點(diǎn)很多，首先用藥非常便捷，作為長效降脂藥，通常僅需每兩周皮下注射一次。注射方式目前為皮下注射，痛感小，操作便捷，減輕了很多患者的用藥負(fù)擔(dān)。第二，降脂強(qiáng)度很高，單藥注射對(duì)于LDL-C降低幅度極其顯著，可達(dá)50~70%，效果遠(yuǎn)超他汀類單藥治療。對(duì)于使用他汀類藥物后LDL-C仍不達(dá)標(biāo)的極高危患者，或因?yàn)楦螕p沒有辦法使用他汀類藥物的患者，或?qū)λ☆愃幬锊荒褪艿幕颊撸琍CSK9抑制劑是強(qiáng)有力的解決方案，給這些患者新的希望。第三，目前臨床證據(jù)尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用，有臨床研究顯示，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）患者在應(yīng)用PCSK9抑制劑降脂的同時(shí)，可以減少冠心病死亡、心肌梗死、缺血性卒中等主要心血管事件的發(fā)生。

PCSK9抑制劑的局限性目前主要圍繞在用藥依從性、經(jīng)濟(jì)性、遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)方面。首先，可謂“成也蕭何，敗也蕭何”，兩周一次的注射給藥方式雖然在形式上便捷了很多，但是對(duì)于習(xí)慣口服藥物的患者，或者單純懼怕注射給藥的患者，這也會(huì)成為不小的心理障礙，對(duì)于抵觸的患者來說，不會(huì)成為首選，用藥依從性降低。其次，雖然部分PCSK9抑制劑已進(jìn)入醫(yī)保，但相對(duì)于他汀類藥物，費(fèi)用仍然高出很多，并且相對(duì)于在醫(yī)院或藥房都能獲取的他汀類藥物，它們的可及性更低。最后，相比他汀類藥物長期、海量的臨床數(shù)據(jù)，PCSK9抑制劑的長期安全性數(shù)據(jù)仍在積累中，對(duì)于該類藥物的不良反應(yīng)、藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)等還在研究與實(shí)踐中，尤其是針對(duì)亞洲人群（稻米飲食習(xí)慣為主），相較于歐美人群（牛羊肉飲食習(xí)慣為主）用藥的情況是否存在偏差，還有待數(shù)據(jù)積累。

表2 PCSK9抑制劑代表藥物特點(diǎn)

長效降脂藥 vs 他汀類藥物：

不是替代，而是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合或有力補(bǔ)充

他汀類藥物仍是降脂基石和首選，憑借其卓越的心血管保護(hù)證據(jù)、優(yōu)秀的可及性和性價(jià)比，對(duì)于大部分高血脂患者，他汀類藥物仍是初始治療的最佳選擇。

長效降脂藥對(duì)于適用人群有明確選擇，通常用于需要強(qiáng)效降脂的極高危患者、因明確的他汀相關(guān)副作用（如嚴(yán)重肌痛、肝酶異常升高）無法耐受他汀類藥物患者、已使用最大劑量他汀但LDL-C仍不達(dá)標(biāo)患者、純合子型或嚴(yán)重的雜合子型家族性血脂異常患者，諸如此類患者往往需要換用藥物或多種藥物聯(lián)合治療，PCSK9抑制劑就是關(guān)鍵一環(huán)。

目前臨床已出現(xiàn)聯(lián)合用藥，對(duì)于極高危患者，他汀類藥物+ PCSK9抑制劑的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手”模式越來越常見。主要分工為他汀類藥物為“基本盤”，即減少肝臟生產(chǎn)相關(guān)酶；PCSK9抑制劑為“清道夫”，加速清除血液中的LDL-C。兩者聯(lián)用，可以達(dá)到極其深度的降脂目標(biāo)（如LDL-C <1.4 mmol/L甚至更低），最大程度地穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊，預(yù)防心血管事件，并且已出現(xiàn)較多臨床研究，對(duì)相關(guān)聯(lián)合用藥患者的預(yù)期終點(diǎn)持樂觀態(tài)勢(shì)。

長效降脂藥（尤其是PCSK9抑制劑）的出現(xiàn)，為血脂管理帶來了革命性的進(jìn)步，讓那些為血脂管理而苦惱的患者看到了希望。隨著臨床研究的深入、醫(yī)保價(jià)格的優(yōu)勢(shì)以及新的長效降脂配方的更新，這類藥物的可及性和便捷性將進(jìn)一步提高。

但謹(jǐn)記，長效降脂藥的“面世”絕不是他汀類藥物的“落幕”，而是給了臨床和患者更多的選擇，擁有了更多攻克難關(guān)的“武器”，無論長槍短炮，降脂效果明顯、不良反應(yīng)可控才是關(guān)鍵。

總結(jié)

血脂管理是一場(chǎng)需要長期堅(jiān)持的“持久戰(zhàn)”，只有了解手中“武器”的各自特點(diǎn)，并選擇正確的使用方式，積極配合醫(yī)生的治療方案，定期監(jiān)測(cè)血脂水平，才能最有效地守護(hù)心腦血管健康！

作者：上海市第二人民醫(yī)院 曹軼君 趙慧

審稿專家：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 副主任藥師 石浩強(qiáng)