吳卿教授談肺癌精準(zhǔn)治療新突破：靶向、免疫與耐藥破解之道

近年來，肺癌的治療領(lǐng)域取得了諸多突破性進(jìn)展，靶向治療和免疫治療的不斷發(fā)展為患者帶來了新的希望。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的深入和新技術(shù)的應(yīng)用，肺癌患者的治療效果得到了顯著提升。福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的吳卿教授在肺癌治療方面有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和深刻的見解。本文將通過采訪吳卿教授，深入探討福建地區(qū)肺癌治療的最新進(jìn)展，包括靶向治療的優(yōu)化、免疫治療的個(gè)體化方案以及針對耐藥問題的創(chuàng)新解決方案等，旨在為臨床醫(yī)生和患者提供有價(jià)值的參考和指導(dǎo)，共同推動(dòng)肺癌治療的進(jìn)步與發(fā)展。

?特邀專家?

吳卿

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科

醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師

福建省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)預(yù)防與轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會(huì)委員

福建省海峽腫瘤防治科技交流協(xié)會(huì)腫瘤康復(fù)分會(huì)委員

福建省海峽醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)診療分會(huì)理事

主持福建省自然科學(xué)基金，福建省創(chuàng)新聯(lián)合課題、衛(wèi)健委青年骨干課題等共7項(xiàng)

以第一作者和通訊作者發(fā)表SCI 文章 15篇

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：近年來，EGFR/ALK/ROS1 等靶點(diǎn)的精準(zhǔn)治療不斷優(yōu)化，第三代 TKI 和新型ADC 藥物（如 HER3-DXd）顯著改變治療格局。作為腫瘤內(nèi)科專家，您認(rèn)為哪些靶向進(jìn)展對福建地區(qū)肺癌患者的生存改善最為顯著？能否結(jié)合臨床案例分享治療策略的演變？

吳卿教授：

近年來，腫瘤精準(zhǔn)靶向治療發(fā)展迅速，深刻改變了臨床實(shí)踐，也為福建地區(qū)肺癌患者帶來了顯著的生存獲益。福建地區(qū)肺癌患者的流行病學(xué)特點(diǎn)是存在大量不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者，這部分患者發(fā)生EGFR、ALK、ROS1等靶點(diǎn)突變的概率較高。因此，針對這些靶點(diǎn)的治療進(jìn)展能夠?yàn)榛颊邘砀@著的獲益，使晚期肺癌逐漸從絕癥轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆　?/p>

以EGFR靶點(diǎn)為例，目前已有三代TKI藥物可供選擇。第三代EGFR TKI具有里程碑式的意義，不僅是EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，也是第一代、第二代EGFR TKI耐藥后伴T790M突變患者的挽救性治療藥物。基于FLAURA研究及臨床實(shí)踐，奧希替尼等三代TKI顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期（PFS），中位PFS超過18個(gè)月，同時(shí)降低了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。其強(qiáng)大的入腦效果不僅延長了患者生存期，還減少了全腦放療對患者認(rèn)知功能的損傷。

ALK靶點(diǎn)被稱為“鉆石突變”，在肺癌中的發(fā)生率約為5%-7%。福建地區(qū)不吸煙或輕度吸煙的肺癌患者中，ALK突變的比例也較為可觀。目前ALK TKI已發(fā)展至第三代，從克唑替尼到阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼，再到洛拉替尼，不斷迭代升級。其中，洛拉替尼的表現(xiàn)尤為突出，單藥中位PFS超過60個(gè)月，模型預(yù)測其療效可能持續(xù)8-10年。同時(shí)，其優(yōu)異的透腦效果使ALK陽性患者能夠通過單一靶向藥物獲得高質(zhì)量的長期生存，這在化療時(shí)代是無法想象的。

福建地區(qū)肺癌患者的治療格局已從過去的“一刀切”轉(zhuǎn)變?yōu)榫珳?zhǔn)分型治療。如今，肺癌治療不再僅區(qū)分小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌，而是需要通過EGFR、ALK、ROS1等靶點(diǎn)檢測實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。治療策略也從單一方案發(fā)展為全程管理，從初診到耐藥后的后線治療均需全面規(guī)劃。此外，多學(xué)科診療（MDT）協(xié)作模式取代了過去的單科治療，為患者制定個(gè)體化方案。隨著國家醫(yī)保談判和國產(chǎn)新藥的崛起，越來越多的靶向藥物可及性提高，福建省的惠民保政策更使奧希替尼等高價(jià)藥物惠及普通患者，極大改善了患者的生存獲益。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：從單免到雙免、免疫聯(lián)合化療，不同 PD-L1 表達(dá)水平患者的治療選擇日益復(fù)雜。您如何基于分子標(biāo)志物（如PD-L1、TMB）和臨床特征制定個(gè)體化方案？

吳卿教授：

從單藥免疫到免疫聯(lián)合治療策略的選擇，是近年來肺癌治療領(lǐng)域的重大變革。目前，肺癌治療已不再“一刀切”，而是需要綜合PD-L1、TMB等生物標(biāo)志物及患者的臨床特征制定個(gè)體化方案。

PD-L1是目前最成熟、應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物。根據(jù)表達(dá)水平，我們將PD-L1分為高表達(dá)（≥50%）、低表達(dá)（1%-49%）和陰性。對于PD-L1高表達(dá)患者，治療選擇傾向于免疫治療，包括單藥免疫或針對腫瘤負(fù)荷較大需快速縮瘤者的免疫聯(lián)合化療。部分鱗癌患者可能適合雙免治療。PD-L1低表達(dá)患者中，多項(xiàng)III期臨床研究證實(shí)免疫聯(lián)合化療的生存獲益顯著優(yōu)于單純化療，因此成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。即使PD-L1陰性患者，免疫聯(lián)合化療仍是重要選擇。

藥物選擇需綜合考量。首先判斷是否存在EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變，優(yōu)先考慮靶向治療；其次參考PD-L1表達(dá)水平；再次結(jié)合TMB等其他生物標(biāo)志物；最后評估患者的體能狀況、腫瘤負(fù)荷等臨床特征。這種多維度評估有助于制定最優(yōu)治療方案。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：針對 TKI 獲得性耐藥（如 EGFR C797S、MET 擴(kuò)增）和免疫治療耐藥（原發(fā)性/繼發(fā)性），目前有哪些創(chuàng)新解決方案（如四代 TKI、ADC 藥物、免疫聯(lián)合抗血管）？您在臨床中如何設(shè)計(jì)序貫治療路徑？

吳卿教授：

TKI和免疫治療耐藥是肺癌治療的主要挑戰(zhàn)。我們的策略已從被動(dòng)應(yīng)對轉(zhuǎn)向主動(dòng)規(guī)劃與全程管理。對于TKI耐藥患者，治療原則是精準(zhǔn)檢測、分型而治。寡轉(zhuǎn)移或寡進(jìn)展患者可考慮原TKI聯(lián)合局部治療；全面進(jìn)展患者需二次活檢明確耐藥機(jī)制。

EGFR TKI耐藥機(jī)制包括靶內(nèi)耐藥（如C797S突變）、靶外耐藥（如MET擴(kuò)增）和不明原因耐藥。靶內(nèi)耐藥患者可選用四代EGFR TKI；靶外耐藥患者可采用EGFR TKI聯(lián)合MET抑制劑等靶向藥物；機(jī)制不明者則可嘗試靶向聯(lián)合免疫加化療、雙抗聯(lián)合化療或ADC藥物。免疫耐藥患者可嘗試免疫聯(lián)合抗血管生成藥物或ADC藥物，以逆轉(zhuǎn)免疫微環(huán)境、增強(qiáng)療效。當(dāng)然，這些探索仍需更多III期研究驗(yàn)證。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：對于驅(qū)動(dòng)基因陰性且 PD-L1 低表達(dá)的肺癌患者，新型 ADC和雙特異性抗體的出現(xiàn)是否改變了治療范式？福建團(tuán)隊(duì)在相關(guān)臨床研究中有哪些實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)？

吳卿教授：

驅(qū)動(dòng)基因陰性且PD-L1低表達(dá)肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療聯(lián)合免疫，但其療效和安全性存在瓶頸。ADC藥物和雙特異性抗體的出現(xiàn)改變了這一格局。ADC藥物通過抗體將細(xì)胞毒性藥物靶向遞送至腫瘤細(xì)胞，不依賴PD-L1表達(dá)或T細(xì)胞活化，具有旁觀者效應(yīng)，顯著提升了二線治療效果，現(xiàn)已成為標(biāo)準(zhǔn)方案。目前多項(xiàng)研究正在探索其一線應(yīng)用潛力。

雙特異性抗體通過“1+1>2”的作用改善免疫微環(huán)境，為這部分患者提供了新選擇。我們在生物標(biāo)志物探索中已不僅限于傳統(tǒng)靶點(diǎn)，還涵蓋HER2、TROP2等，并通過臨床研究不斷拓展新方向。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：從 KRAS G12C 抑制劑到腫瘤疫苗等新興療法，哪些技術(shù)方向最可能重塑肺癌 治療格局？

吳卿教授：

肺癌精準(zhǔn)治療日新月異，顯著改變臨床實(shí)踐格局。KRAS G12C抑制劑的成功研發(fā)是肺癌治療的里程碑，攻克了曾被認(rèn)為“不可成藥”的靶點(diǎn)。目前多款抑制劑（如格索雷塞、福澤雷塞）在肺癌中展現(xiàn)良好療效，已成為標(biāo)準(zhǔn)二線治療。未來研究方向包括一線治療探索及聯(lián)合策略以克服耐藥。其他KRAS突變亞型（如G12V、G12D）的靶向藥物也在開發(fā)中。

腫瘤新抗原疫苗代表了個(gè)體化治療的新方向。與靶向藥這類“預(yù)制菜”不同，它如同“私房菜”，利用患者特異性突變激活免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療且避免損傷正常組織。隨著技術(shù)進(jìn)步，更多罕見靶點(diǎn)和新療法將為患者帶來福音。

指導(dǎo)專家：吳卿教授 編輯：momo

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