Science子刊：清華大學喻國燦團隊開發新型mRNA-LNP療法，治療脂肪肝及相關肝癌

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MAFLD）是肝細胞癌（HCC）的主要誘因，由于代謝壓力導致的異常免疫微環境，其治療頗具挑戰性。然而，目前尚無針對 MAFLD 肝臟微環境重塑的有效藥物療法。

近日，清華大學喻國燦團隊聯合浙江大學醫學院附屬第一醫院章琦團隊，在 Science 子刊Science Translational Medicine上發表了題為：Metabolism-programming mRNA-lipid nanoparticles remodel the immune microenvironment to improve immunotherapy against MAFLD 的研究論文。

該研究開發了一種維生素 E 功能化的 LNP——Def-LNP，用于遞送編碼T 細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）的 mRNA，以重新編程肝臟 STAT 信號轉導，同時不刺激氧化應激。在多個哺乳動物臨床前模型中，使用 Def-LNP 遞送 TCPTP mRNA 改善了脂肪性肝炎和代謝及免疫平衡，并減少了肝細胞癌的進展。

這項研究表明，用于對抗氧化應激的工程化 LNP 策略可使 mRNA 療法在肝臟中的遞送更有效，并將 TCPTP 定位為 MAFLD 及相關肝細胞癌的潛在療法。

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MAFLD）是全球重大健康負擔，涵蓋了從單純性脂肪變性、代謝障礙相關脂肪性肝炎（MASH）到肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌（HCC）等各類肝臟病癥。

基于 mRNA 的蛋白質替代療法為實現原位蛋白質表達以支持肝臟微環境提供了途徑，并有望徹底改變 MAFLD 及其相關肝細胞癌的治療模式。要達到令人滿意的療效，需要持續且高濃度地表達功能性蛋白質；然而，重復給藥可能會導致免疫耐受，從而降低治療效果。因此，開發能夠實現持續高濃度蛋白質表達的 mRNA 療法至關重要。此外，在慢性疾病中，mRNA 療法可能會引發先天免疫反應，從而削弱治療效果。因此，開發具有高生物相容性和高效性的遞送系統是充分發揮 mRNA 療法在治療這些棘手肝臟疾病方面變革潛力的關鍵一步。

T 細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）作為 STAT 信號通路的關鍵調節樞紐，使其成為 MAFLD 頗具前景的治療靶點。然而，TCPTP 的治療潛力受到其活性狀態難以成藥的限制，其活性狀態容易在氧化微環境中被氧化為功能失調變體，尤其是在 MAFLD 的肝臟中。

為了對抗TCPTP的氧化并應對復雜的肝臟微環境，研究團隊在設計脂質納米顆粒（LNP）時加入了維生素 E（其作為一種廣為人知的抗氧化劑，在 MAFLD 的治療中已證實具有顯著療效），以增強基于 mRNA 的蛋白質替代療法的效果。

具體而言，研究團隊構建了一個輔助脂質庫，以確定一種維生素 E 來源的磷脂酰膽堿（VEPC），并采用正交篩選來確定最佳成分，將其用于制備新型 LNP 制劑——Def-LNP。

在臨床前模型中，Def-LNP能夠有效改善肝臟氧化微環境，實現靶 mRNA 在肝細胞中的持續局部表達，其效果優于市售的 FDA 批準的 LNP 配方。研究團隊還在包括小鼠、豬和非人靈長類動物在內的多種哺乳動物模型中，對 Def-LNP 的體內遞送效率、穩定性和生物安全性進行了驗證。

通過臨床樣本，研究團隊發現 TCPTP 與 MAFLD 的發病機制之間存在顯著相關性。給 MAFLD 小鼠施用 Def-LNP 遞送的 TCPTP mRNA（Def-LNP@mRNATCPTP），可抑制肝細胞中的信號轉導及轉錄激活因子信號轉導，從而實現肝臟代謝重編程和免疫重構，這是傳統基于 mRNA 的蛋白質替代療法所明顯缺乏的特性。

在臨床前模型中，Def-LNP@mRNATCPTP 的給藥成功消除了脂肪性肝炎，阻止了肝癌的發生，并提高了肝細胞癌（HCC）對癌癥疫苗和免疫檢查點阻斷療法的治療響應。

總的來說，Def-LNP@mRNATCPTP 代表了一種針對代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MAFLD）及其相關肝細胞癌（HCC）的潛在治療策略，有望為肝細胞癌和代謝性肝病的免疫治療提供新模式。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv2293