中山大學毛海萍等團隊發現誘發腎臟炎癥與纖維化的新機制

巨噬細胞在對小管上皮細胞（TEC）損傷時表現出高度可塑性。Gasdermin D（GSDMD）介導的焦亡可放大炎癥與纖維化級聯反應，但其在慢性腎臟病（CKD）中的作用仍有待闡明。

2025年12月12日，中山大學毛海萍、Li Hongyu及陳崴共同通訊在Advanced Science（IF=14.1）在線發表題為“Tubule-Derived IFN-α Promotes GSDMD-Mediated Macrophage Pyroptosis to Drive Renal Inflammation and Fibrosis Through JAK2/STAT2 Activation”的研究論文。在此，在單側腎缺血再灌注損傷（UIRI）或葉酸誘導的腎損傷模型中，小鼠腎臟巨噬細胞內的 GSDMD 表達上調，且與焦亡率升高趨勢一致。臨床上，活躍片段GSDMD-N主要定位于CD68?巨噬細胞，其腎臟水平與纖維化嚴重程度呈正相關，強化其致病相關性。

在兩種小鼠模型中，特異性敲除巨噬細胞中的Gsdmd基因可減輕細胞焦亡、炎癥反應及腎臟纖維化程度，且不會影響雙側腎缺血再灌注損傷引發的急性腎小管損傷。機制上，受損的TEC通過分泌的IFN-α啟動這一級聯反應，激活巨噬細胞中的IFNAR1/JAK2/STAT2軸。STAT2隨后與IRF9形成復合物，直接結合GSDMD啟動子，通過轉錄上調GSDMD表達。敲除Jak2、Stat2或Ifnar1基因可降低 GSDMD 及 GSDMD-N 的表達水平，并抑制IL-1β/IL-18的分泌。使用IFN-α中和抗體可減弱UIRI誘導的熱噬細胞、炎癥和腎纖維化。綜上，本研究揭示了一條依賴 STAT2/IRF9 的旁分泌 IFN-α 反饋環路，該環路可調控 GSDMD 介導的焦亡過程，從而將受損腎小管上皮細胞與巨噬細胞驅動的腎臟炎癥及纖維化進程關聯起來。靶向該信號軸有望成為延緩慢性腎臟病進展的潛在治療策略。

慢性腎病（CKD）是一個日益嚴重的全球公共衛生問題，無論病因如何，最終都會發展為腎纖維化。目前的治療方法在打斷炎癥-纖維化循環方面效果有限，使腎纖維化不可逆轉，并凸顯了機制上的空白。

巨噬細胞是腎炎癥和纖維發生中的核心調節因子。巨噬細胞最初通過限制受損TECs和促進修復來應對腎小管損傷，從而協調組織修復。然而，TEC不完全消退或持續損傷會觸發巨噬細胞激活，分泌炎癥性和促纖維化介質，促進纖維化。新興證據表明，焦亡是該過程的關鍵調節因子。巨噬細胞焦亡雖能抵御感染，但其調控失衡會加劇腎臟炎癥與纖維化。在尿路梗阻模型中，受損腎小管上皮細胞可通過釋放ATP誘導巨噬細胞焦亡，進而放大纖維化應答。但目前，連接腎小管上皮細胞損傷與巨噬細胞焦亡的具體信號通路仍未明確。

GSDMD是介導焦亡的核心效應分子，可調控細胞膜孔道形成與細胞因子釋放。經典的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體激活過程分為兩步：首先是啟動信號刺激，隨后是效應信號，進而激活caspase-1，介導GSDMD 剪切活化，最終促使IL-1β、IL-18釋放。盡管已有研究證實，GSDMD 介導的巨噬細胞焦亡會加劇疾病的炎癥與纖維化進程，但其在慢性腎臟病中的作用仍未闡明。既往研究表明，骨髓或中性粒細胞來源的GSDMD 參與腎纖維化的調控，且在尿路梗阻模型中腎小管上皮細胞來源的 ATP 可驅動巨噬細胞焦亡。因此，巨噬細胞GSDMD 介導的焦亡在腎纖維化中的具體作用亟待明確。

信號轉導器和轉錄激活因子（STAT）家族成員調控炎癥反應期間gasdermin基因的轉錄。在急性腎損傷（AKI）進程中，STAT1可介導腎小管上皮細胞焦亡；而在動脈粥樣硬化病變的巨噬細胞中，STAT3可上調氣膜蛋白E的表達。III型干擾素（IFNs）是Janus激酶（JAK）/STAT途徑的關鍵激動劑，促Z-DNA結合蛋白1/caspase-8/gasdermin C（GSDMC）介導的腸道上皮細胞內的焦亡，損害黏膜修復并引發炎癥性腸病。然而，STAT家族成員與腎巨噬細胞纖維化期間GSDMD轉錄之間的機制相互作用尚未被表征，可能是情境依賴性的焦凋亡機制的潛在原因。

IFN-α中和能減輕UIRI誘導的腎巨噬細胞焦亡、炎癥反應及腎臟纖維化（摘自Advanced Science

本研究借助單側腎缺血再灌注損傷（UIRI）和葉酸（FA）腎病兩種小鼠模型證實，巨噬細胞是腎臟中GSDMD的主要表達細胞，且焦亡水平升高與纖維化嚴重程度呈正相關。特異性敲除巨噬細胞中的Gsdmd基因、過繼輸注GSDMD缺陷型巨噬細胞或中和干擾素α（IFN-α），均可減輕腎臟炎癥與纖維化程度。機制研究表明，受損腎小管上皮細胞分泌的IFN-α可激活巨噬細胞內的干擾素α/β受體1（IFNAR1）/JAK2/STAT2信號軸；STAT2會與干擾素調節因子9（IRF9）形成復合物，直接結合至Gsdmd基因的啟動子區域，進而上調其轉錄水平。上述研究結果揭示了一條介導焦亡的“腎小管上皮細胞-巨噬細胞”IFN-α/STAT2/IRF9反饋環路，并證實該信號軸有望成為慢性腎臟病治療的潛在靶點。

https://doi.org/10.1002/advs.202512278