逆轉免疫衰老，并增強癌癥治療！Nature重磅：張鋒團隊開發mRNA免疫抗衰療法

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

隨著年齡增長，免疫系統功能會逐漸衰退，這一過程被稱為免疫衰老。免疫系統健康是延長健康壽命的關鍵，其對于預防感染、控制炎癥和抑制年齡相關疾病至關重要。

胸腺萎縮，是人類和大多數哺乳動物免疫衰老的核心，胸腺是生產新生T細胞的工廠，其萎縮會導致新生T細胞減少、T細胞受體（TCR）多樣性下降，同時外周T細胞功能失調。這使得老年人更容易感染、疫苗效果變差、患癌風險升高。

近年來，科學界為對抗免疫衰老，試圖逆轉胸腺萎縮或直接調控造血干細胞，但均未取得理想效果。

2025年12月17日，麻省理工學院、哈佛大學張鋒團隊在國際頂尖期刊"Nature"上發表了一篇題為" Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity "的研究論文。

研究團隊開發了一種mRNA免疫抗衰療法，利用mRNA重編程肝臟，將肝臟臨時變成生產關鍵免疫信號的工廠，成功逆轉了老年小鼠的免疫衰老，新生T細胞數量恢復至接近年輕水平，并增強其對疫苗和癌癥免疫療法的反應，且安全性高。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊通過跨年齡的多組學圖譜分析，描繪了從出生到90周齡小鼠的T細胞衰老圖譜，找到了3種隨衰老而顯著下降的關鍵信號通路，并設計了脂質納米顆粒（LNP），包裹編碼3種蛋白的mRNA，通過靜脈注射將其遞送至肝臟，分析了其對衰老免疫系統的影響。

通過多組學圖譜分析，在胸腺和循環T細胞中，發現了3種隨衰老而顯著下降的關鍵信號通路：Notch、FLT3L、IL-7信號，這3條通路共同導致胸腺萎縮、新生T細胞枯竭。

接下來，研究團隊將編碼DLL1、FLT3-L和IL-7的mRNA封裝進脂質納米顆粒（LNP），通過靜脈注射將其遞送至肝臟，利用肝臟強大的蛋白質合成能力，使其在48小時內持續分泌3種因子，而mRNA表達在約48小時后消失，避免長期刺激風險。

結果顯示，在72周齡（相當于人類65-70歲）的小鼠中，經過28天的mRNA治療，老年小鼠的胸腺功能顯著恢復，胸腺重量和細胞數分別恢復至年輕時的70%和80%，新生T細胞祖細胞擴增3倍，增加了外周血中新生T細胞的數量和比例。

此外，減少了與衰老相關的耗竭樣T細胞積累，恢復了更年輕的新生T細胞與記憶T細胞比例，并增強了抗原呈遞細胞功能。

mRNA治療逆轉衰老免疫特征（圖：論文截圖）

在接種疫苗的小鼠模型中，mRNA治療使疫苗激發的抗原特異性CD8+ T細胞數量增加2倍，其產生的效應細胞因子（如IL-2、IFN-γ）水平也顯著提高，免疫年齡相當于年輕24周。

值得注意的是，在腫瘤小鼠模型中，mRNA單獨治療使40%老年小鼠腫瘤完全消失，而對照組全部死亡。與抗PD-L1免疫檢查點抑制劑聯用時，效果更為顯著。

機制分析顯示，mRNA治療增加了腫瘤內CD8+ T細胞浸潤及抗原特異性克隆的多樣性，并降低了其耗竭特征。

在安全性方面，mRNA治療未觀察到明顯的肝損傷或自身免疫反應加劇，治療并未破壞中樞免疫耐受，且所有免疫增強效果在停止給藥后逐漸恢復至基線水平。

研究人員表示，這種僅需靜脈注射、無基因編輯、可逆且低毒的新策略，可將肝臟作為一個臨時的生物工廠，來補充機體隨年齡降低的重要免疫信號，這種基于mRNA的遞送策略，為開發安全、可逆且有效的系統性免疫調節療法提供了新范式。

同時，研究人員強調，這種策略具有疾病普適性，不僅可用于改善老年免疫，預防感染和增強疫苗效力，還能與癌癥免疫治療等手段聯用，有望克服老年患者免疫治療響應率低的難題。

綜上，這項研究為開發針對老年人群的免疫增強療法開辟了全新路徑。未來，這種思路或許還可應用于補充其他因衰老而缺失因子，為對抗多種年齡相關疾病帶來希望。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09873-4

助力醫學研究高質量發展，推動醫療科技創新轉化！

研究設計|課題申報|數據挖掘|統計分析

生信分析|選題指導|寫作指導|評審指導

選刊投稿指導|研究項目指導|定制化培訓

定制化研究設計|真實世界研究（RWS）實施

致力于生命科學和醫學領域最前沿、最有趣的科研進展。

醫諾維，一站式科研平臺，助力醫學科研成功轉化。

轉載、進群、宣傳成果、課題組招聘、合作推廣等，請添加小編，注明來意。

（請注明來意）