從禁忌到希望：致幻劑的科學(xué)翻身仗！加拿大卡爾加里大學(xué)團(tuán)隊(duì)揭示裸蓋菇素性別和情境特異性激活應(yīng)激軸機(jī)制

在經(jīng)歷了數(shù)十年的禁令之后，致幻藥物重新被視為治療應(yīng)激相關(guān)疾病（如抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙）的有前景療法。然而，它們對(duì)與應(yīng)激相關(guān)的大腦區(qū)域以及下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的影響仍不清楚。

基于此，2025年12月12日，加拿大卡爾加里大學(xué)Tama′s Fu¨zesi研究團(tuán)隊(duì)在Current Biology雜志發(fā)表了“Psilocybin induces sex- and context-specific recruitment of the stress axis”揭示了裸蓋菇素誘導(dǎo)應(yīng)激軸的性別和情境特異性激活。

本研究探討了裸蓋菇素（psilocybin）對(duì)HPA軸主要調(diào)控者：下丘腦室旁核中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元（CRHPVN）的急性作用。在這項(xiàng)研究中，作者通過血液檢測(cè)和活體光纖記錄技術(shù)發(fā)現(xiàn)，裸蓋菇素能激活下丘腦的CRHPVN神經(jīng)元，從而顯著激活身體的應(yīng)激系統(tǒng)（HPA軸）且這種效應(yīng)在雌性小鼠中更強(qiáng)。該作用依賴于5-羥色胺的5-HT2A和5-HT2C受體。離體實(shí)驗(yàn)顯示，5-HT2A受體通過雙重機(jī)制激活CRHPVN神經(jīng)元：直接引起突觸后去極化并增強(qiáng)突觸前谷氨酸釋放。有趣的是，裸蓋菇素在特定環(huán)境中反而抑制這些神經(jīng)元活性，與典型應(yīng)激反應(yīng)相反。這種“情境依賴”的調(diào)控可能正是其重置病理性應(yīng)激、發(fā)揮抗抑郁作用的關(guān)鍵。該研究首次在活體中實(shí)時(shí)觀測(cè)到裸蓋菇素對(duì)壓力神經(jīng)元的影響，揭示了5-羥色胺與應(yīng)激系統(tǒng)的緊密聯(lián)系，并凸顯了治療中“環(huán)境與心理狀態(tài)”的重要性，為優(yōu)化致幻劑輔助治療提供了關(guān)鍵依據(jù)。

圖一 PCB以性別特異性的方式誘導(dǎo)行為和內(nèi)分泌變化

作者首先通過行為實(shí)驗(yàn)評(píng)估多氯聯(lián)苯（PCB）的精神活性效應(yīng)。野生型小鼠單次腹腔注射溶劑或PCB（3mg/kg，該劑量已知可誘導(dǎo)雄性小鼠釋放皮質(zhì)酮CORT）。注射后30分鐘內(nèi)，記錄甩頭反應(yīng)（HTR，一種反映致幻樣效應(yīng)的行為）、直立探索和理毛時(shí)間。

結(jié)果顯示，PCB組的HTR顯著高于對(duì)照組，峰值出現(xiàn)在5–10分鐘，30分鐘內(nèi)恢復(fù)基線，表明產(chǎn)生了致幻樣反應(yīng)；且雌性小鼠的HTR明顯強(qiáng)于雄性。此外，PCB處理還減少了小鼠的直立和理毛行為，表現(xiàn)出明顯的行為刻板化。

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為檢測(cè)PCB對(duì)應(yīng)激系統(tǒng)的影響，研究人員在給藥前后采集血漿測(cè)量CORT水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCB在注射后1小時(shí)顯著升高CORT，24小時(shí)恢復(fù)至正常，與既往研究一致；且雌性小鼠的CORT升高幅度顯著大于雄性。

圖二 PCB強(qiáng)烈激活CRHPVN神經(jīng)元，且在雌性小鼠中反應(yīng)更強(qiáng)

鑒于CORT的分泌由CRHPVN神經(jīng)元的激活所驅(qū)動(dòng)，作者接下來(lái)旨在監(jiān)測(cè)這些神經(jīng)元在致幻體驗(yàn)過程中的活動(dòng)。

作者利用在CRHPVN神經(jīng)元中表達(dá)GCaMP6f的轉(zhuǎn)基因小鼠結(jié)合單光纖記錄技術(shù)，通過檢測(cè)鈣信號(hào)變化來(lái)反映群體神經(jīng)元活動(dòng)，分別在給予溶劑或PCB處理后進(jìn)行記錄。

結(jié)果顯示，PCB在CRHPVN神經(jīng)元中引發(fā)顯著且持續(xù)的鈣信號(hào)升高，峰值出現(xiàn)在注射后10至15分鐘，并在45分鐘后恢復(fù)至基線水平。雌性小鼠在峰值反應(yīng)以及注射后10至15分鐘時(shí)間窗內(nèi)的CRHPVN神經(jīng)元活動(dòng)均顯著高于雄性，這與此前觀察到的CORT水平升高結(jié)果一致。

圖三 下丘腦中5-HT2A受體的表達(dá)

研究致幻化合物的一大難點(diǎn)是明確其作用的特定神經(jīng)元靶點(diǎn)。裸蓋菇素（PCB的活性代謝物）對(duì)5-HT2A受體有強(qiáng)親和力，而該受體已被證實(shí)對(duì)嚙齒類的甩頭反應(yīng)和人類的致幻效應(yīng)至關(guān)重要。此前研究發(fā)現(xiàn)，大鼠PVN存在5-HT2A受體，并在致幻劑或DOI（5-HT2A激動(dòng)劑）引起的ACTH升高中起關(guān)鍵作用。有趣的是，長(zhǎng)期高糖皮質(zhì)激素水平會(huì)導(dǎo)致PVN中5-HT2A受體信號(hào)脫敏，提示HPA軸與5-羥色胺系統(tǒng)之間存在雙向調(diào)控。

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為探究PCB是否直接作用于CRHPVN神經(jīng)元及其是否存在性別差異，作者利用5-HT2A受體-Cre小鼠與tdTomato報(bào)告鼠雜交，在多個(gè)腦區(qū)觀察到清晰的紅色熒光信號(hào)。在PVN從前到后、包括小細(xì)胞部和大細(xì)胞部，均可見tdTomato陽(yáng)性神經(jīng)元；正中隆起外層（小細(xì)胞型CRH神經(jīng)元軸突投射區(qū)）也廣泛表達(dá)。

通過CRH特異性探針的RNAscope原位雜交，證實(shí)這些tdTomato信號(hào)與CRH神經(jīng)元共定位。為進(jìn)一步排除發(fā)育期短暫表達(dá)5-HT2A的細(xì)胞干擾，作者采用雙重RNAscope標(biāo)記，直接檢測(cè)5-HT2A受體mRNA與CRH的共表達(dá)。結(jié)果顯示，約65%的CRH?PVN神經(jīng)元表達(dá)5-HT2A受體mRNA，且雌雄小鼠之間無(wú)顯著差異。這為PCB通過5-HT2A受體直接調(diào)控應(yīng)激神經(jīng)元提供了明確的解剖學(xué)證據(jù)。

圖四 PCB改變CRHPVN神經(jīng)元在活體中對(duì)抓握操作和新環(huán)境的反應(yīng)

在人類中，“環(huán)境設(shè)定”（setting）是影響致幻體驗(yàn)的關(guān)鍵因素，但在動(dòng)物模型中研究較少。作者因此評(píng)估PCB預(yù)處理如何改變CRHPVN神經(jīng)元對(duì)環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)：小鼠在注射溶劑或PCB后10分鐘被移入新環(huán)境。

兩組小鼠都表現(xiàn)出正常的探索行為（如行走和直立增加），說明它們都能感知環(huán)境變化。溶劑組小鼠在被抓取和進(jìn)入新環(huán)境時(shí)，CRHPVN神經(jīng)元活性逐步升高并持續(xù)維持，這是典型的應(yīng)激反應(yīng)。

而PCB處理組則完全不同：抓取時(shí)神經(jīng)元未激活，進(jìn)入新環(huán)境后活性反而顯著下降。

這種反常的抑制反應(yīng)表明，PCB可能通過“關(guān)閉”CRHPVN神經(jīng)元對(duì)常規(guī)應(yīng)激源（如抓取、新環(huán)境）的預(yù)期性激活，從而減弱病理性應(yīng)激反應(yīng)。值得注意的是，上述效應(yīng)在雌雄小鼠中無(wú)明顯差異。該

結(jié)果提示，致幻劑的作用不僅取決于藥物本身，也與所處環(huán)境密切相關(guān)，為理解其治療機(jī)制提供了新視角。

總結(jié)

總之，作者的研究揭示了PCB對(duì)壓力系統(tǒng)的重要神經(jīng)作用：它使CRHPVN神經(jīng)元的激活與典型應(yīng)激反應(yīng)“脫鉤”且這種效應(yīng)高度依賴環(huán)境情境，提示PCB可能誘導(dǎo)了一種獨(dú)特的HPA軸可塑狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)不僅說明致幻劑不只是藥物，更像是一種能“重置”應(yīng)激相關(guān)腦環(huán)路的工具，還為其治療潛力如打破僵化的思維和行為模式提供了機(jī)制支持。通過闡明PCB如何調(diào)控HPA軸，該研究為未來(lái)開發(fā)更精準(zhǔn)、個(gè)性化的致幻劑輔助療法奠定了基礎(chǔ)，有望革新應(yīng)激相關(guān)疾病的治療方式。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.cub.2025.11.031

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