每年超2億人感染：直面耐藥挑戰(zhàn)，抗瘧疾新策略迎來突破

編者按：在全球瘧疾防控形勢依然嚴峻、且耐藥性不斷加劇的背景下，開發(fā)具有新型作用機制的抗瘧藥物已成為亟需突破的關(guān)鍵方向。近年來，一系列潛力分子陸續(xù)進入研發(fā)管線，帶來治療瘧疾的新希望。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能平臺，藥明康德依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進感染性疾病等各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

瘧疾主要由惡性瘧原蟲感染引起，至今仍是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，僅2024年全球瘧疾病例就有2.49億，并導(dǎo)致了超過60萬人死亡，瘧疾的疾病負擔(dān)依然沉重。

當(dāng)前，瘧疾防控正受到瘧原蟲耐藥性不斷上升的嚴峻威脅。以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法長期以來一直是瘧疾治療的核心方案。然而，近年來青蒿素療效下降的跡象逐漸顯現(xiàn)，惡性瘧原蟲對聯(lián)合用藥的耐藥性增加，使現(xiàn)有治療策略的可持續(xù)性受到嚴重挑戰(zhàn)。在此背景下，開發(fā)具有全新作用機制、能夠建立更高耐藥屏障的新型抗瘧藥物有著迫切需求。

在與蚊子的長期“戰(zhàn)役”中，科學(xué)家們提出了一系列旨在降低瘧疾傳播與感染風(fēng)險的策略。例如，一項《科學(xué)》研究提出，可以通過向環(huán)境或蚊子吸食的植物中添加特定細菌給蚊子“調(diào)理腸胃”，避免攜帶和傳播病毒；還有研究提出，可以通過阻斷相應(yīng)轉(zhuǎn)運蛋白的功能，讓蚊子停留在幼蟲階段，永遠無法性成熟、繁殖后代。

圖片來源：123RF

與此同時，對抗瘧疾分子的前沿探索也在持續(xù)推進。例如，一項《科學(xué)》研究合成了一種能有效對抗藥物敏感且耐藥惡性瘧原蟲的化合物。這種化合物衍生于海洋生物海綿分離出的天然產(chǎn)物異氰基萜烯，能通過雙重作用殺死瘧原蟲：靶向破壞瘧原蟲的細胞器“頂質(zhì)體”，同時干擾囊泡運輸途徑。在動物實驗中，該化合物展現(xiàn)出作為泛抗瘧先導(dǎo)藥物的潛力。

在對瘧原蟲的研究中，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了兩個具有治療潛力的關(guān)鍵酶——瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶IX和X（Plasmepsins IX and X，簡稱PMIX和PMX）。這些酶在瘧原蟲從宿主細胞逸出以及侵入新細胞的過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。

具體而言，PMIX負責(zé)對多種入侵相關(guān)的關(guān)鍵蛋白進行加工；而PMX是瘧原蟲從宿主細胞逸出的關(guān)鍵啟動子，能激活SUB1酶并引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)，最終去感染新的細胞。因此，PMIX和PMX被視作極具潛力的抗瘧藥物靶點。

圖片來源：123RF

在一項近期研究中，研究人員基于已有的PMIX/PMX抑制劑先導(dǎo)化合物進行優(yōu)化，開發(fā)出一款具有雙重PMIX/PMX抑制活性的候選藥物。該分子對兩種靶點表現(xiàn)出亞納摩爾級的抑制效力，同時兼具良好的藥代動力學(xué)特性和安全性。

該藥物對瘧原蟲在體內(nèi)的多個發(fā)育階段均表現(xiàn)出顯著活性，并能夠有效阻斷寄生蟲向蚊媒的傳播。尤為關(guān)鍵的是，該候選藥物還展現(xiàn)出了克服現(xiàn)有耐藥機制的潛力。目前，針對該藥物抗惡性瘧原蟲療效的臨床評估正在推進中。根據(jù)論文，藥明康德為研究提供了賦能支持。

隨著相關(guān)研究的持續(xù)深入和藥物分子的進一步優(yōu)化，期待相關(guān)研究將推動更多用于瘧疾治療的新型藥物進入臨床，并為應(yīng)對耐藥性瘧疾提供新的解決方案。

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