肝癌放免治療無(wú)效？加老藥破解難題 ！杜世鎖團(tuán)隊(duì)發(fā)表封面文章

肝癌是威脅我國(guó)居民健康的“第二大癌癥殺手”，放療是臨床治療肝癌的重要手段。然而在實(shí)際治療中，不少患者會(huì)出現(xiàn)放療抵抗問(wèn)題，導(dǎo)致治療效果大打折扣。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，這與腫瘤細(xì)胞強(qiáng)大的DNA損傷修復(fù)（DDR）能力有關(guān)，但這種修復(fù)機(jī)制究竟如何與腫瘤免疫微環(huán)境“相互勾結(jié)”，一直是醫(yī)學(xué)界未解的“黑箱”。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科杜世鎖教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)（中山醫(yī)院）肝癌研究所柯愛(ài)武副研究員團(tuán)隊(duì)，在曾昭沖教授悉心指導(dǎo)下取得創(chuàng)新突破。該研究系統(tǒng)闡明MORF4L1在肝癌放療抵抗中的關(guān)鍵作用機(jī)制，創(chuàng)新提出阿加曲班聯(lián)合放療及免疫治療的“精準(zhǔn)調(diào)諧”方案。相關(guān)成果以封面文章發(fā)表于國(guó)際免疫學(xué)權(quán)威期刊《Cellular & Molecular Immunology》（JCR Q1，IF=19.4），獲國(guó)際同行專題述評(píng)高度認(rèn)可，為破解肝癌治療難題提供重要的理論依據(jù)。

精準(zhǔn)調(diào)控新范式，

構(gòu)建“DNA修復(fù)–免疫激活”

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序與RNA測(cè)序技術(shù)，鑒定出死亡因子4樣蛋白1（MORF4L1）是HCC中關(guān)鍵的DDR標(biāo)志物。通過(guò)多臨床隊(duì)列分析與患者來(lái)源異種移植模型，證實(shí)MORF4L1在HCC細(xì)胞中高表達(dá)，且其表達(dá)水平與患者預(yù)后不良及放療抵抗顯著相關(guān)。

在分子機(jī)制層面，MORF4L1通過(guò)雙重調(diào)控增強(qiáng)DNA損傷修復(fù)能力：一方面，MORF4L1通過(guò)促進(jìn)PALB2第628位賴氨酸（K628）的乙酰化修飾，抑制其K641泛素化修飾和降解，從而穩(wěn)定PALB2蛋白。另一方面，MORF4L1可促進(jìn)組蛋白H3K4的乙酰化修飾，促使損傷區(qū)域染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松弛，提升修復(fù)蛋白復(fù)合物的可及性與修復(fù)效率。

當(dāng)MORF4L1功能被抑制時(shí)，不僅腫瘤細(xì)胞自身的DNA修復(fù)能力被削弱，更重要的是，修復(fù)屏障被打破，導(dǎo)致?lián)p傷DNA片段向細(xì)胞質(zhì)逃逸，進(jìn)而激活腫瘤微環(huán)境中樹(shù)突狀細(xì)胞內(nèi)的cGAS–STING信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)原有免疫抑制狀態(tài)。這種同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)在修復(fù)機(jī)制與微環(huán)境免疫調(diào)控的雙重作用，為肝細(xì)胞癌治療提供了新思路：通過(guò)抑制MORF4L1，可同步實(shí)現(xiàn)放療增敏與免疫微環(huán)境重塑，構(gòu)建“DNA修復(fù)–免疫激活”精準(zhǔn)調(diào)控新范式。

阿加曲班“老藥新用”，

靶向DDR以增強(qiáng)放免聯(lián)合治療

阿加曲班是一種已獲FDA批準(zhǔn)的凝血酶抑制劑，同時(shí)被發(fā)現(xiàn)是MORF4L1的有效拮抗劑。在低于抗凝濃度的條件下，它能有效抑制DDR，增強(qiáng)放療敏感性。阿加曲班對(duì)MORF4L1的抑制作用獨(dú)立于其抗凝活性，這一效應(yīng)為腫瘤治療提供了新途徑。藥物在100nM濃度下即可有效抑制MORF4L1功能，遠(yuǎn)低于常規(guī)抗凝所需血藥濃度。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，阿加曲班單藥抗腫瘤作用有限，但與放療聯(lián)用時(shí)，其抑瘤效果顯著優(yōu)于單獨(dú)放療。更重要的是，RNA測(cè)序、流式分析及基因工程小鼠模型證實(shí)，“放療+阿加曲班” 能夠通過(guò)激活cGAS–STING信號(hào)通路，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。最終，“放療+阿加曲班+抗PD-L1免疫治療” 三聯(lián)方案在小鼠實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤效果，為克服肝癌放療抵抗提供了全新的聯(lián)合治療策略。

國(guó)際同行述評(píng)，

彰顯轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值與創(chuàng)新高度

同期期刊特別刊發(fā)了弗吉尼亞理工大學(xué)學(xué)者Tamalika Paul、Manali Powar與Irving Coy Allen的聯(lián)名評(píng)論，從多維度解讀本研究的學(xué)術(shù)價(jià)值與臨床意義。評(píng)論指出，該研究從臨床問(wèn)題出發(fā)，通過(guò)基礎(chǔ)研究揭示機(jī)制，再回歸臨床轉(zhuǎn)化，完整體現(xiàn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的核心價(jià)值。尤其是“老藥新用”的策略為腫瘤治療創(chuàng)新提供了可借鑒的模式。評(píng)論重點(diǎn)對(duì)研究?jī)?nèi)容做了進(jìn)一步的闡釋與延伸：

一是時(shí)序治療策略優(yōu)化。評(píng)論提出，在治療早期引入PD-L1阻斷，可能有助于避免因長(zhǎng)期干擾素暴露導(dǎo)致的免疫衰竭及PD-L1上調(diào)。治療時(shí)機(jī)的選擇可能影響最終療效，為優(yōu)化聯(lián)合治療方案提供了重要參考。該策略的實(shí)際效果可能因腫瘤類型而異，仍需更深入的機(jī)制研究予以明確。

二是“精準(zhǔn)調(diào)諧”免疫激活。傳統(tǒng)免疫激動(dòng)劑常導(dǎo)致cGAS–STING通路持續(xù)活化，可能引發(fā)免疫耐受或自身免疫反應(yīng)。而本研究推動(dòng)領(lǐng)域從“持續(xù)激活STING”轉(zhuǎn)向“精準(zhǔn)調(diào)諧cGAS–STING信號(hào)”，通過(guò)調(diào)控DNA修復(fù)效率來(lái)劑量依賴性地調(diào)節(jié)胞漿DNA積累，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫應(yīng)答的“精準(zhǔn)調(diào)諧”，避免免疫耗竭，更符合生理調(diào)控規(guī)律。

國(guó)際學(xué)術(shù)界的積極評(píng)價(jià)，不僅體現(xiàn)了本研究在科學(xué)探索上的深度與創(chuàng)新性，也彰顯了其解決臨床實(shí)際問(wèn)題的潛力，為未來(lái)肝癌乃至其他實(shí)體腫瘤的免疫聯(lián)合治療提供了重要的理論依據(jù)與實(shí)踐方向。

本研究得到復(fù)旦大學(xué)（中山醫(yī)院）肝癌研究所支持。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院杜世鎖教授、高超助理研究員、柯愛(ài)武副研究員為論文共同通訊作者；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院王四維博士，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)浙江省腫瘤醫(yī)院洪煒?shù)h博士，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院黃意嵐博士、鄭懿民博士為論文共同第一作者。

來(lái)源：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

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