Angiogenesis丨張雁惠/揭領(lǐng)軍/潘磊團(tuán)隊(duì)揭示心肌肥厚后血管新生的新機(jī)理

內(nèi)皮功能障礙是心肌肥厚和心衰進(jìn)展的關(guān)鍵因素。在代償性肥厚期間，血管新生信號(hào)通路被激活以滿足增厚心肌的代謝需求；然而，在持續(xù)的病理性肥厚中，毛細(xì)血管稀疏化會(huì)加劇心肌缺氧和能量代謝受損導(dǎo)致心衰。富亮氨酸重復(fù)序列包含蛋白 8A (LRRC8A) 是體積調(diào)節(jié)陰離子通道 (VRAC) 的核心組分 。雖然研究表明內(nèi)皮 LRRC8A 對(duì)維持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要 ，但其在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的病理性肥厚中的功能尚不清楚。

近日，廈門(mén)大學(xué)/廈心醫(yī)院張雁惠/揭領(lǐng)軍/潘磊團(tuán)隊(duì)在外周血管期刊Angiogenesis上在線發(fā)表了題為Endothelial LRRC8A mitigates pressure overload-induced cardiac hypertrophy by promoting coronary angiogenesis的研究論文。將LRRC8A鑒定為一種新型的壓力超負(fù)荷響應(yīng)性血管新生調(diào)節(jié)因子，LRRC8A通過(guò)正向調(diào)控VEGF-VEGFR2軸、與VEGFR2相互作用并促進(jìn)其內(nèi)吞，同時(shí)通過(guò)抑制p53促進(jìn)VEGFA分泌，從而改善血管新生和心臟功能。

研究團(tuán)隊(duì)首先分析了肥厚型心肌病患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，HCM 患者心臟中 LRRC8A 的 mRNA 水平顯著降低。同樣，在主動(dòng)脈弓縮窄（TAC）誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚模型中，心肌組織及分離的心臟內(nèi)皮細(xì)胞中的 LRRC8A 蛋白表達(dá)均顯著下調(diào)。免疫熒光染色也證實(shí)，TAC 術(shù)后 8 周，心臟血管內(nèi)皮上的 LRRC8A 表達(dá)顯著減少。這提示心臟內(nèi)皮 LRRC8A 可能參與了病理性肥厚的發(fā)生發(fā)展。

為了探究?jī)?nèi)皮 LRRC8A 的體內(nèi)功能，研究者構(gòu)建了內(nèi)皮特異性敲除小鼠（ECKO）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，TAC 術(shù)后 8 周后ECKO 小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的心功能不全以及更顯著的心肌肥厚。

通過(guò)對(duì) TAC 術(shù)后早期的心臟內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行scRNA-seq分析，研究者發(fā)現(xiàn) Lrrc8a 陰性的內(nèi)皮細(xì)胞中，與血管新生、細(xì)胞遷移和增殖相關(guān)的基因顯著下調(diào)。后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TAC 術(shù)后 ECKO 小鼠心臟的毛細(xì)血管密度顯著低于對(duì)照組，血管新生標(biāo)志物（VEGFR2, CD31, Ang1）表達(dá)更低 。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，敲低 LRRC8A 顯著抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的成管能力、增殖和遷移能力。

分子機(jī)制研究表明，LRRC8A 是 VEGF-VEGFR2 信號(hào)通路的正向調(diào)節(jié)因子。免疫共沉淀顯示 LRRC8A 與 VEGFR2 存在相互作用，且LRRC8A主要結(jié)合在 VEGFR2 的跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。此外，LRRC8A 在 VEGF 誘導(dǎo)的 VEGFR2 內(nèi)吞過(guò)程中至關(guān)重要。

最后，研究團(tuán)隊(duì)利用 AAV9-ICAM2-LRRC8A 在內(nèi)皮細(xì)胞中特異性過(guò)表達(dá) LRRC8A。結(jié)果顯示，內(nèi)皮特異性過(guò)表達(dá) LRRC8A 能夠顯著恢復(fù) TAC 誘導(dǎo)的心臟功能下降，減輕病理性心肌肥厚，增加肥厚心臟中的毛細(xì)血管密度。

綜上所述，本研究揭示了內(nèi)皮 LRRC8A 在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的病理性心肌肥厚中的保護(hù)作用。其核心機(jī)制在于：LRRC8A 通過(guò)抑制 p53 促進(jìn)內(nèi)源性 VEGFA 分泌，同時(shí)直接與 VEGFR2 互作并促進(jìn)其內(nèi)吞，從而增強(qiáng) VEGF-VEGFR2 信號(hào)軸，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血管新生，最終改善心臟重構(gòu)和心功能。

廈門(mén)大學(xué)/廈心醫(yī)院張雁惠、揭領(lǐng)軍、潘磊為本文的共同通訊作者，馮保龍、周宇凡、杜嬋為本文的共同第一作者。

原文鏈接： https://link.springer.com/article/10.1007/s10456-025-10021-9

制版人：十一

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