B細胞靶向治療的里程碑：奧瑞利珠單抗在多發性硬化中的循證突破與人群應用

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奧瑞利珠單抗如何引領MS靶向治療新篇章？

多發性硬化癥（MS）是一種中樞神經系統的慢性炎癥性脫髓鞘疾病，常導致嚴重的神經功能障礙。近年來，隨著對MS病理機制的深入理解，靶向B細胞的治療策略逐漸成為研究熱點。奧瑞利珠單抗作為一種選擇性靶向CD20+B細胞的重組人源化單抗，在MS治療中展現出顯著的療效和良好的安全性。基于此，醫學界特邀中山大學附屬第三醫院王玉鴿教授全面剖析奧瑞利珠單抗的作用機制及其在MS治療中的臨床應用前景。

超越單一機制：奧瑞利珠單抗協同觸發MS患者多重免疫清除路徑

首先，王玉鴿教授指出，奧瑞利珠單抗能夠特異性靶向表達CD20的B細胞，并通過與CD20細胞外結構域的特異表位結合發揮治療作用。CD20蛋白在B細胞發育過程中扮演關鍵角色，其表達涵蓋祖B細胞、前B細胞、過渡B細胞、初始B細胞、記憶B細胞以及漿母細胞等多個發育階段[1]。奧瑞利珠單抗通過與這些細胞表面的CD20結合，啟動多種生物學機制以耗竭CD20+B細胞。具體作用機制主要包括以下幾個方面[2,3]：

• 補體依賴性細胞毒性（CDC）：奧瑞利珠單抗與CD20結合后能夠激活補體系統，形成膜攻擊復合物（MAC），直接導致靶細胞裂解；

• 抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）：自然殺傷細胞（NK細胞）等效應細胞通過識別B細胞表面CD20結合的奧瑞利珠單抗，誘導免疫突觸形成并釋放細胞毒性顆粒，進而介導B細胞裂解與死亡；

• 抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）：巨噬細胞等專職吞噬細胞借助其表面表達的Fcγ受體（FcγR）識別奧瑞利珠單抗的Fc段，進而吞噬并降解被抗體標記的B細胞；

• 直接誘導細胞凋亡：奧瑞利珠單抗還可通過交聯B細胞表面的CD20分子，激活胞內凋亡信號通路，從而直接引發B細胞程序性死亡。

從機制到臨床：奧瑞利珠單抗在MS治療中的多維優勢

奧瑞利珠單抗在RMS中的臨床研究

王玉鴿教授繼續分享到， 在復發型多發性硬化（RMS）患者中，奧瑞利珠單抗開展了名為OPERA I與OPERA II的兩項大型3期臨床試驗[4]。這兩項研究均采用隨機、雙盲、雙模擬、平行分組設計，旨在比較奧瑞利珠單抗與干擾素β-1a（IFN β-1a）在RMS患者中的療效與安全性。研究共納入超過1600例RMS患者，并按1:1比例隨機分配接受奧瑞利珠單抗（600mg，每24周一次）或IFN β-1a（44μg，每周三次）治療。主要終點包括年復發率（ARR）、T1加權釓增強（Gd?）病灶數量以及T2病灶數量等。

結果顯示，治療96周后，奧瑞利珠單抗組在降低ARR方面顯著優于IFN β-1a組。其中，OPERA I研究中奧瑞利珠單抗組的ARR較對照組降低46%，OPERA II研究中則降低47%。此外，奧瑞利珠單抗在減少Gd?病灶數量及T2病灶數量方面亦表現出顯著優勢。

奧瑞利珠單抗在PPMS中的臨床研究

除了RMS之外，奧瑞利珠單抗亦在原發進展型多發性硬化（PPMS）患者中開展了一項名為ORATORIO的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床研究[5]。該研究共納入732例PPMS患者，并按2:1的比例隨機分配至奧瑞利珠單抗組（600mg，每24周一次）或安慰劑組。研究結果顯示，奧瑞利珠單抗在PPMS患者中同樣具有顯著療效。與安慰劑相比，奧瑞利珠單抗治療可顯著降低患者的ARR，減少T2病灶數量，并有效延緩殘疾進展。此外，該治療在改善患者生活質量方面也呈現出積極趨勢。

奧瑞利珠單抗的起效速度和療效持續時間

奧瑞利珠單抗在治療MS中表現出起效迅速、療效持久的特點。研究顯示，治療首日即可見B細胞耗竭95%以上，治療2周幾乎完全耗竭。同時，奧瑞利珠單抗治療4周即可見MRI活動顯著降低，新發T1 Gd+病灶數量和新發/擴大T2病灶數量均明顯減少[6]。這些結果表明，奧瑞利珠單抗能夠快速有效地控制MS的病情進展。在療效持續時間方面，奧瑞利珠單抗也表現出良好的穩定性。長期隨訪研究顯示，奧瑞利珠單抗治療能夠持續降低MS患者的ARR和病灶數量，延緩殘疾進展，并改善患者的生活質量。

奧瑞利珠單抗的安全性和耐受性

奧瑞利珠單抗在臨床研究中展現出良好的安全性特征，其嚴重不良事件及導致停藥的不良事件發生率與對照藥物相當。常見不良事件主要包括輸液相關反應、鼻咽炎、上呼吸道感染及頭痛等，且多數為輕至中度，可通過預處理和緩慢輸注等措施降低風險[7]。

此外，針對育齡期女性及老年患者這兩個特殊人群，奧瑞利珠單抗的臨床應用亦得到了充分研究與驗證。育齡期女性作為MS的高發群體，其妊娠期用藥安全性備受關注。研究表明，與未經治療的MS患者及普通人群相比，奧瑞利珠單抗不增加不良妊娠結局或新生兒風險。IV期MINORE研究證實，無論妊娠前或妊娠期間暴露于該藥物，均未引起新生兒B細胞耗竭，且臍帶血中藥物濃度極低[8]；IV期SOPRANINO研究進一步顯示，哺乳期間用藥后母乳中藥量可忽略不計，新生兒B細胞水平維持正常[8]。基于以上證據，歐盟已更改說明書為奧瑞利珠單抗末次治療后4個月即可計劃妊娠，增強對圍妊娠期的保護力。在老年MS患者（≥50歲）中，考慮到其生理與免疫功能減退可能影響藥物反應，研究顯示奧瑞利珠單抗作為高效疾病修正治療（DMT）之一，并未顯著增加不良事件風險，且在該人群中表現出良好療效與安全性，為老年患者提供了可靠的治療選擇[9]。

小結

綜上所述，王玉鴿教授總結到，奧瑞利珠單抗作為高選擇性抗CD20單抗，通過多重機制高效清除B細胞，在MS治療中展現出快速、強效且持久的臨床優勢。其在RMS和PPMS的Ⅲ期研究中均證實能顯著降低復發、延緩殘疾進展，并具有起效迅速、療效持久的特征。安全性方面整體良好，在特殊人群中也積累了可靠證據。展望未來，隨著臨床經驗的積累和研究的深入，奧瑞利珠單抗有望為更廣泛的MS患者提供個體化治療選擇，推動疾病管理向更精準、更長效的方向發展，最終改善患者長期預后。

調研問題

參考文獻：

[1] Kieseier BC. The mechanism of action of interferon-β in relapsing multiple sclerosis. CNS Drugs. 2011 Jun 1;25(6):491-502.

[2] Lisak R P, Nedelkoska L, Benjamins J A, et al. B cells from patients with multiple sclerosis induce cell death via apoptosis in neurons in vitro[J]. Journal of Neuroimmunology, 2017,309:88-99.

[3] Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al. A Gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010 Oct;68(4):477-93.

[4] Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234.

[5] MS Weber, et al. The Patient Impact of 10 Years of Ocrelizumab Treatment in Multiple Sclerosis: Long-Term Data from the Phase III OPERA and ORATORIO Studies. ECTRIMS 2023.

[6] Revie L, Jürjens A, Eveslage M, et al. Suboptimal B-cell depletion is associated with progression independent of relapse activity in multiple sclerosis patients treated with ocrelizumab. Mult Scler. 2025 Jun;31(7):813-820.

[7] Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234.

[8] Riley Bove, et al. Placental and Breastmilk Transfer of Ocrelizumab from Women with Multiple Sclerosis to Infants and the Potential Impact on B-Cell Levels: Primary Analysis of the Prospective, Multicenter, Open-label, Phase IV Studies MINORE and SOPRANINO. AAN 2025

[9] van der Walt A, Strijbis EMM, Bridge F, et al. Advancing multiple sclerosis management in older adults. Nat Rev Neurol. 2025 Aug;21(8):432-448.

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