斯坦福團(tuán)隊(duì)揭示mRNA新冠疫苗誘發(fā)罕見心肌炎成因：兩類炎癥因子是關(guān)鍵

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院牽頭的一項(xiàng)最新研究首次系統(tǒng)闡明了：極少數(shù)人在接種 mRNA 新冠疫苗后出現(xiàn)心肌炎，可能與兩種免疫信號(hào)分子引發(fā)的“聯(lián)合作戰(zhàn)式”炎癥反應(yīng)有關(guān)；研究人員同時(shí)提出了一種在動(dòng)物和細(xì)胞模型中可顯著降低這一風(fēng)險(xiǎn)的潛在干預(yù)思路。

研究指出，mRNA 新冠疫苗在全球已接種數(shù)十億劑，總體安全性良好，被認(rèn)為是控制新冠疫情的關(guān)鍵工具，但與所有疫苗一樣，它們?cè)跇O少數(shù)人群中會(huì)觸發(fā)不良反應(yīng)，其中之一就是心肌炎——心肌組織發(fā)生炎癥。臨床監(jiān)測(cè)顯示，接種 mRNA 疫苗后出現(xiàn)心肌炎的個(gè)體往往在 1～3 天內(nèi)出現(xiàn)胸痛、氣短、發(fā)熱或心悸等癥狀，血液中心肌肌鈣蛋白水平升高，提示心肌細(xì)胞受到損傷，不過多數(shù)患者恢復(fù)較快、心功能最終保持正常或恢復(fù)正常。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在第一劑 mRNA 疫苗后，心肌炎發(fā)生率約為每 14 萬人中 1 例，第二劑后約為每 3.2 萬人中 1 例；發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高的人群是 30 歲及以下男性，約每 1.675 萬名接種者中會(huì)出現(xiàn) 1 例，但具體性別和年齡差異的原因目前尚不清楚。研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，即便考慮這一罕見風(fēng)險(xiǎn)，新冠病毒本身導(dǎo)致心肌炎的概率仍約為疫苗的 10 倍，而且還伴隨更多并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此整體風(fēng)險(xiǎn)收益比仍顯著傾向接種疫苗。

為了尋找機(jī)制線索，科學(xué)家對(duì)接種疫苗人群的血液樣本進(jìn)行分析，對(duì)比發(fā)生心肌炎者與未發(fā)生心肌炎者的差異，發(fā)現(xiàn)兩種蛋白——CXCL10 和 IFN-γ——在心肌炎患者血液中水平顯著升高。這兩種物質(zhì)同屬細(xì)胞因子，是免疫細(xì)胞分泌、用于“化學(xué)通訊”的信號(hào)分子，研究人員推斷它們可能是疫苗相關(guān)心肌炎的主要驅(qū)動(dòng)因素，呈現(xiàn)類似“接力配合”的作用模式。

隨后的體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步印證了這一判斷。團(tuán)隊(duì)在培養(yǎng)皿中生成人體免疫細(xì)胞——巨噬細(xì)胞，并讓它們暴露于 mRNA 疫苗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞會(huì)分泌多種細(xì)胞因子，尤其大量釋放 CXCL10，其整體反應(yīng)模式與此前在人體疫苗接種數(shù)據(jù)中觀察到的情況高度相似。當(dāng)研究人員在體系中加入另一類關(guān)鍵免疫細(xì)胞 T 細(xì)胞，或者僅僅將 T 細(xì)胞置于含有這些“疫苗刺激后巨噬細(xì)胞上清”的環(huán)境中時(shí)，T 細(xì)胞會(huì)顯著增加 IFN-γ 的分泌；而若 T 細(xì)胞單獨(dú)暴露于疫苗本身，則 IFN-γ 只在正常水平波動(dòng)，這表明在此鏈條中巨噬細(xì)胞是 CXCL10 的主要來源，而 T 細(xì)胞則是 IFN-γ 的主要來源。

為了驗(yàn)證這兩種細(xì)胞因子是否直接參與心肌損傷，團(tuán)隊(duì)在年輕雄性小鼠身上接種 mRNA 疫苗，發(fā)現(xiàn)其血液中心肌肌鈣蛋白水平升高，提示心肌受損。進(jìn)一步組織學(xué)檢查顯示，小鼠心臟內(nèi)出現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，這與臨床上疫苗相關(guān)心肌炎患者心臟組織的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)特征高度相似。這些“先上戰(zhàn)場(chǎng)再談后果”的免疫細(xì)胞，在攻擊潛在威脅時(shí)同時(shí)對(duì)健康心肌細(xì)胞造成“誤傷”，從而推動(dòng)炎癥性心肌損傷的發(fā)生。

關(guān)鍵的是，當(dāng)研究人員通過藥理手段阻斷 CXCL10 和 IFN-γ 的作用時(shí)，小鼠心臟中巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯減少，心肌肌鈣蛋白水平下降，心肌損傷得以減輕。在此過程中，機(jī)體對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答整體仍得以保留，這提示通過精確調(diào)控部分炎癥通路，有望在不削弱疫苗保護(hù)力的前提下顯著降低心肌炎風(fēng)險(xiǎn)。

團(tuán)隊(duì)還利用源自人類皮膚或血液重編程得到的“心臟類器官”進(jìn)一步驗(yàn)證機(jī)制：研究人員先將細(xì)胞重編程為干細(xì)胞，再誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，使其自組裝成可節(jié)律性收縮的心臟類球結(jié)構(gòu)。當(dāng)這些“心臟球”暴露于富含 CXCL10 和 IFN-γ 的培養(yǎng)液時(shí)，心肌應(yīng)激標(biāo)志物顯著上升，收縮能力、搏動(dòng)頻率等多項(xiàng)心功能指標(biāo)均被削弱，而在加入針對(duì)這兩種細(xì)胞因子的抑制劑后，這些不良變化在很大程度上得到逆轉(zhuǎn)。

在探討潛在干預(yù)手段時(shí)，團(tuán)隊(duì)將目光投向一種來源廣泛的植物成分——大豆異黃酮中的主要成分之一染料木素（genistein）。研究負(fù)責(zé)人吳遂進(jìn)教授回顧了其團(tuán)隊(duì) 2022 年發(fā)表在《Cell》的一項(xiàng)研究，當(dāng)時(shí)他們發(fā)現(xiàn)染料木素具有一定的抗炎作用，能夠減輕大麻對(duì)心血管系統(tǒng)的損傷；加之心肌炎在男性中更常見，而雌激素具有已知的抗炎特性，染料木素這一“類雌激素”物質(zhì)因此進(jìn)入候選名單。

在新的實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)用高純度、高濃度的染料木素預(yù)處理細(xì)胞、心臟類球和小鼠（小鼠為口服大劑量給藥），發(fā)現(xiàn)其能顯著減弱 mRNA 疫苗或 CXCL10/IFN-γ 組合對(duì)心肌細(xì)胞和心臟組織的有害影響。需要指出的是，實(shí)驗(yàn)中使用的染料木素制劑遠(yuǎn)強(qiáng)于市面普通保健品，而其口服吸收效率并不高，研究者也強(qiáng)調(diào)“沒人會(huì)因?yàn)槌蕴喽垢^量”，因此未來如果要將其作為輔助干預(yù)，仍需通過專門設(shè)計(jì)的制劑和臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證劑量、安全性以及對(duì)免疫保護(hù)效果的影響。

研究團(tuán)隊(duì)還提示，mRNA 疫苗引發(fā)的這種炎癥反應(yīng)，可能并不局限于心臟。已有證據(jù)顯示，類似的炎癥信號(hào)在肺、肝和腎等器官中也可能出現(xiàn)，染料木素是否能在這些組織中發(fā)揮逆轉(zhuǎn)作用，有待進(jìn)一步探索。從更宏觀的角度看，IFN-γ 信號(hào)通路是機(jī)體對(duì)病毒核酸等外來分子進(jìn)行防御的基本機(jī)制之一，這種強(qiáng)有力的防御在一定范圍內(nèi)至關(guān)重要，但如果分泌過多，就可能演變?yōu)閷?duì)自身組織的傷害，誘發(fā)類似心肌炎的癥狀以及心肌結(jié)構(gòu)蛋白的降解。

研究同時(shí)指出，疫苗相關(guān)心肌炎并非 mRNA 新冠疫苗所獨(dú)有，其他類型疫苗也有可能誘發(fā)心肌炎或其他形式的炎癥反應(yīng)，只是癥狀往往更分散、不易被系統(tǒng)記錄。相比之下，mRNA 新冠疫苗因公眾和媒體高度關(guān)注，一旦接種后出現(xiàn)胸痛等癥狀，患者更傾向于就醫(yī)并接受心肌損傷標(biāo)志物檢測(cè)，一旦血清肌鈣蛋白升高，即被診斷為心肌炎；而接種流感疫苗后若僅出現(xiàn)肌肉酸痛、關(guān)節(jié)不適，很多人會(huì)選擇自行忽略。

該研究題為《抑制 CXCL10 和 IFN-γ 可在 mRNA 疫苗預(yù)臨床模型中改善心肌炎》（Inhibition of CXCL10 and IFN-γ ameliorates myocarditis in preclinical models of mRNA vaccination），已于 2025 年 12 月 10 日發(fā)表于《Science Translational Medicine》，由吳遂進(jìn)、已轉(zhuǎn)至俄亥俄州立大學(xué)任教的西賀正隆等擔(dān)任資深作者，曹旭為第一作者。項(xiàng)目獲得多項(xiàng)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）項(xiàng)目和基金會(huì)資助，未來研究方向包括在更大規(guī)模人群中驗(yàn)證相關(guān)機(jī)制和標(biāo)志物，并評(píng)估在不削弱疫苗防護(hù)力的前提下，通過精確調(diào)控 CXCL10 和 IFN-γ 通路來降低疫苗相關(guān)心肌炎風(fēng)險(xiǎn)的可行性。

編譯自/ScitechDaily