心路·研途丨左勝鍇教授：立足需求，致力轉化，深耕表觀遺傳科研路

Bold Journeys, Beating Futures

在心血管研究領域，表觀遺傳學正日益成為揭示疾病機制的新路徑。天津醫科大學左勝鍇教授在該領域的科研探索始于實驗中的意外發現與學術環境的啟迪，其工作始終秉持藥理學者的獨特視角——以臨床需求為導向，致力于實現從基礎研究到臨床應用的轉化。本期訪談將帶您走進他的科研世界，共同探討學術求索與研究思維、領域演進的機遇和挑戰，以及專業期刊的建設和發展方向等多元議題。

在心血管領域科研前沿，青年醫師不僅是創新生力軍，更是突破未來的關鍵力量。為充分展現我國心血管領域杰出青年才俊的學術風采，促進科研經驗與思想的深度交流，蘇州工業園區東方華夏心血管健康研究院特別策劃系列訪談，邀請Cardiology Plus青年編委會成員及科研領域表現卓越的青年醫生，分享科研歷程與真知灼見，以期發揮其榜樣力量，激發更多青年醫生的創新熱情，共同推動我國心血管領域的學術繁榮與進步。

左勝鍇 教授

天津醫科大學藥學院

展青年群星風采

筑心血管學術銀河

「心路·研途」

PART.

01

從發現到聚焦，逐步確立“表觀遺傳修飾與心血管疾病”科研方向

Q

您的主要研究領域是“表觀遺傳修飾與心血管疾病”，最初是什么契機讓您決定專注于這一方向？在您的研究歷程中，有哪些重要的關鍵節點或令您難忘的時刻？

左勝鍇教授：最初轉向這一方向，源于研究中的意外發現與學術環境的啟發。在獨立開展研究前，我的研究主要聚焦于前列腺素信號在心血管疾病中的作用，但在解析前列腺素合成酶的上游調控機制時，我們意外發現組蛋白乙酰化修飾可直接結合其啟動子區域調控表達。這讓我意識到，表觀遺傳修飾就像心血管信號網絡中的精細調節元件，能在不改變 DNA 序列的情況下，動態響應病理刺激。

真正堅定這一方向是源自博士后期間的一項研究：我們團隊發現組蛋白甲基轉移酶（Dot1L）可通過介導 H3K79me2 激活 Tbx6 促進壓力過載誘發的小鼠心臟肥大。相關成果近期發表于 Circulation Research。這一過程讓我深刻體會到表觀遺傳修飾的臨床轉化潛力，相比傳統靶點，表觀酶類更易被小分子藥物調控。我獨立之后，首項成果就是篩選并驗證了調控組蛋白甲基化的小分子化合物 BRD4770，在阿霉素誘導的心臟毒性模型中該小分子具有極大治療潛力，相關成果今年發表在 Science Advances 雜志上，并已申請相關專利。

此外，天津醫科大學醫學表觀遺傳學省部共建協同創新中心的學術氛圍也至關重要：中心定期邀請表觀遺傳領域權威專家分享前沿進展，例如在一次關于“非編碼 RNA 與心血管穩態”的講座中，我了解到表觀修飾可實現“細胞特異性調控”，這恰好解決了我之前擔憂的靶點脫靶問題。正是這些研究中的發現、關鍵成果的積累與學術視野的拓展，讓我最終決定將表觀遺傳修飾與心血管疾病作為獨立的科研方向。

指導學生進行實驗

進行學術報告

PART.

02

藥理學思維助力：從臨床需求倒推研究方向，避免與臨床實踐脫節

Q

您的專業背景是藥理學，這一背景為您的心血管疾病機制研究提供了哪些獨特的視角、思維或研究習慣？

左勝鍇教授：藥理學背景讓我始終帶著臨床轉化的思維開展基礎研究，不只是解析機制，更要思考這些發現能否解決臨床問題。以心力衰竭（簡稱心衰）的臨床治療現狀為例：“金三角”方案即血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ACEI/ARB/ARNI）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA），雖能改善心衰患者預后，但長期應用存在明顯局限，ACEI 類藥物的副作用干咳會導致 30% 的患者停藥，MRA 的高鉀血癥風險限制了腎功能不全患者的使用。

基于對臨床瓶頸的深刻理解，我在篩選表觀遺傳靶點時，會額外增加安全評估維度：例如在研究組蛋白去乙酰化酶（HDACs）時，優先檢測其對腎臟排鉀通道（如ROMK）的影響，避免重蹈現有藥物的安全覆轍；在設計表觀藥物分子時，也會借鑒藥理學中的藥代動力學原理，確保藥物能穿透心肌組織且半衰期適配臨床給藥頻率。

簡而言之，藥理學背景讓我養成了從臨床需求倒推研究方向的習慣，避免基礎研究與臨床實踐脫節。

參加“中國藥”的系列活動

PART.

03

從瓶頸到突破：CRTH2 非經典功能的發現與科研思維的轉型

Q

您以第一作者或通訊作者已經發表了 10 余篇 SCI 論文，請您介紹一下其中印象最深刻的研究成果？以及這些研究成果的臨床價值、啟示或意義？

左勝鍇教授：印象最深的是博士期間關于前列腺素 D2 受體 CRTH2 的研究，該課題持續 5 年，幾乎貫穿了我的博士生涯，讓我完成了從“科研新手”到“能獨立思考”的轉變。 研究初期，我遵循 CRTH2 的經典功能，即調控 TH2 細胞介導的炎癥反應，設計實驗探索其在急性心肌梗死（簡稱心梗）中的作用。但連續一年的結果顯示，CRTH2 敲除小鼠的炎癥細胞浸潤和炎癥因子[如白介素（IL-4）、IL-13]水平與野生型無顯著差異，使研究一度陷入瓶頸。直至一次實驗中的偶然觀察，我發現CRTH2 敲除小鼠的心肌細胞凋亡率顯著低于對照組。這一意外發現讓我跳出炎癥調控的固定思維，轉向心肌細胞自主調控方向。后續通過蛋白互作、免疫共沉淀等實驗，我們最終解析出機制：CRTH2 可通過鈣信號活化鈣蛋白酶，從而激活 Caspase-12 介導的內質網凋亡途徑，促進心肌細胞死亡。這項研究的意義不僅在于發現了 CRTH2 的非經典功能，更給了我重要啟示：科研不能只遵循經典，要敢于質疑現有認知。

從臨床價值看，這項研究為急性心梗治療提供了非抗炎的新靶點。我們后續探索了 CRTH2 小分子抑制劑，發現其在小鼠心梗模型中可明顯減少心梗面積，且無傳統抗炎藥物的免疫抑制副作用，為臨床轉化奠定了基礎。我在博士后期間關于 CRTH2 在成纖維細胞、B 細胞中的功能研究，也正是基于上述課題建立的細胞特異性調控思路展開。

PART.

04

未來方向：構建“圖譜-機制-干預”表觀遺傳研究體系，推動臨床轉化

Q

基于現有研究成果和經驗，您未來會在哪些研究方向上繼續深入？有哪些初步規劃或設想？

左勝鍇教授：未來，我仍會聚焦表觀遺傳修飾與心血管疾病，但會從機制解析向精準調控升級，具體將通過三個步驟有序推進：

第一步，構建心血管疾病表觀修飾圖譜。我們計劃以病理性心肌肥厚、急性心梗、心衰為核心模型，結合空間修飾組學、單細胞測序技術，繪制不同疾病階段、不同細胞類型（心肌細胞、成纖維細胞、內皮細胞）的表觀修飾動態變化譜系。例如，明確心肌肥厚早期組蛋白 H3K27ac 升高，而晚期轉為 H3K9me3 升高，為疾病分期提供表觀標志物。

第二步，解析關鍵表觀酶的功能機制。目前我們已發現線粒體組蛋白去乙酰化酶（SIRT3）可通過調控線粒體代謝關鍵酶的乙酰化水平，改善心肌能量代謝；下一步將深入探索其與心肌細胞焦亡的關聯，明確能否通過激活 SIRT3 同時實現能量保護與抗炎的雙重效果。

第三步，開發精準干預策略。針對已驗證的靶點，我們將聯合藥學團隊設計特異性干預手段，如基于組蛋白修飾位點的肽類抑制劑，減少對其他組織的脫靶效應；同時探索表觀藥物與現有藥物的聯合應用，如 HDAC 抑制劑與 ARNI 聯用，能否進一步降低心衰患者的再住院率。

最終目標是構建“圖譜-機制-干預”三位一體的表觀遺傳研究體系，推動表觀遺傳靶點從基礎研究走向臨床轉化。

PART.

05

直面當代科研領域的機遇與挑戰，夯實基礎，敢于試錯

Q

從您的經驗來看，從事心血管疾病機制研究可能面臨哪些核心機遇與挑戰？對青年研究者進入類似領域您有何建議？

左勝鍇教授：這是一個非常好的問題。當前領域的機遇與挑戰，本質上都源于技術革新與學科交叉。

機遇方面，新技術為我們打開了前所未有的研究視角：例如，空間轉錄組學能讓我們在心梗的“梗死區-交界區-正常區”原位觀察表觀修飾的差異，不再依賴傳統的組織勻漿分析。人工智能（AI）輔助的多組學分析可快速從海量數據中篩選出關鍵調控節點，我們團隊曾用 AI 分析心肌肥厚的修飾組數據，將候選靶點從 200 個縮小到 12 個，極大提升了研究效率。

而挑戰則在于學科交叉帶來的能力要求提升：比如要解讀空間修飾組數據，需要掌握生物信息學的分析工具；要開發表觀藥物，需要了解藥物化學的基本原理。這就要求研究者突破傳統心血管領域的知識邊界，主動建立跨學科的合作與交流。

對青年研究者的建議，核心是打好基礎，敢于試錯：打好基礎不是指重復做基礎實驗，而是在每次實驗中積累“問題意識”，比如做 Western blot 時，不僅要看條帶強弱，還要思考“為什么這個蛋白在病理狀態下有差異”、“是否有其他修飾影響其表達”；敢于試錯則是指不要害怕實驗失敗，我博士期間的 CRTH2 研究，前半年動物實驗都以失敗告終，但正是這些失敗讓我排除了錯誤方向。此外，建議多參加學術會議，哪怕只是聽報告，也能拓寬學術視野。我本人正是在一次會議上聽到表觀遺傳與心血管的關聯報告后，才萌生了轉向這一研究領域的想法。

PART.

06

立足中國，面向世界，搭建連接基礎與臨床、國內與國際的橋梁

Q

作為 Cardiology Plus 期刊的青年編委，您認為（或期待）期刊在推動心血管領域的學術交流和創新成果傳播上，可以發揮哪些作用？您對期刊未來的發展有何建議或期許？

左勝鍇教授：Cardiology Plus 涵蓋基礎到臨床的全領域內容，這是其獨特優勢，我期待期刊能成為“連接基礎研究與臨床實踐、鏈接國內與國際學術資源”的橋梁，具體有三點建議：第一，堅持國際化評審標準，兼顧青年學者成長。建議建立“雙盲評審 + 領域專家復核”機制，既確保稿件質量（如邀請國際知名學者參與評審），又為青年研究者提供建設性意見（比如在評審意見中指出具體的實驗設計改進方向，而非單純拒稿），幫助更多青年學者的優質成果獲得認可。第二，搭建“臨床與基礎對話”平臺。可以定期舉辦諸如“臨床問題直通車”活動：由臨床醫生提出實際難題（如心衰患者對β受體阻滯劑的應答差異原因、心梗后心律失常的預警指標等），基礎研究者分享相關機制研究進展，促進“臨床需求牽引基礎研究，基礎成果解決臨床問題”。若能圍繞這些話題組織專題討論，可能會碰撞出很多新思路。第三，加強熱點領域引領與權威觀點傳播。針對心血管領域前沿方向（如單細胞表觀遺傳、AI 輔助心血管藥物研發等），邀請領域權威專家撰寫綜述或評論文章，幫助讀者快速把握領域動態；同時對重大突破成果（如新型表觀藥物的臨床試驗結果）組織“專家點評”，解讀其科學價值與臨床意義，提升期刊的學術引領性。

最后，我相信 Cardiology Plus 一定能逐步成長為國際心血管領域認可的權威期刊，藉此能讓中國學者的優秀成果被更多國際同行看到，也讓國際前沿進展快速傳遞到國內，真正推動全球心血管領域的學術繁榮。

問

答

Q

論文“小白”醫生想發第一篇 SCI，您會建議他先做什么？

A

建議從寫綜述入手，但不是簡單羅列文獻，先通過 PubMed、Web of Science 梳理領域內近 5 年的高被引論文，找出“未解決的關鍵問題”（比如“表觀遺傳修飾在心衰中的細胞特異性機制尚未明確”），再圍繞這個問題組織綜述結構，既展現對領域的理解，也能為后續研究找到方向。

Q

您最常在什么時間段寫論文？

A

沒有固定時間段，但必須保證 2 小時以上的連續時間。寫論文需要“思路連貫”，碎片化時間容易打斷邏輯，我通常會在周末上午或晚上孩子睡后，集中精力撰寫，效率更高。

Q

您改論文最晚曾改到幾點？

A

改論文最晚到過凌晨 1 點，但不會通宵,論文修改需要“清晰的邏輯判斷”，熬夜容易忽略細節；不過曾經為了趕國家自然科學基金標書，通宵過一次，之后還是盡量提前規劃，避免熬夜。

Q

熬夜時您通常喝什么飲料/吃什么零食“續命”？

A

會喝含糖的可口可樂，快速補充能量，偶爾也會吃點堅果。

Q

論文寫作時，哪一部分您寫得最快？哪一部分最“煎熬”？

A

Method 部分最快；最“煎熬”的是 Discussion 部分，需要把結果放在領域大背景下，既要突出創新點，也要客觀分析不足，每一句話都要反復斟酌，確保嚴謹。

Q

您最常用到的圖表工具是什么？

A

Prism-GraphPad。

Q

論文修改最多的一篇達到多少次？

A

不太記得了，肯定有 20 次以上。

Q

研究或投稿不順利時，您如何有效應對挫折/進行心理調適？

A

不順利時會先停一停，把數據打印出來逐行捋，找核心卡點；或實在悶了就去操場跑兩圈，汗水能沖走焦慮，回頭再看問題往往沒那么難。

Q

您認為 “神仙”科研搭檔最重要的特質是什么？

A

敢說真話；能互補；相互理解，能扛事。

Q

用兩三個詞或一句話來概括您的醫學或科研之路？

A

感恩，不放棄。

Q

回顧發表論文的經歷，您最想提醒萌新們避開的“深坑”是什么？

A

如果意見和導師不一致時，要聽從老師的建議。

專家簡介

左勝鍇 教授

天津醫科大學藥學院

教授，獨立 PI，博士生導師。2018 年 1 月于中科院上海生命科學研究院獲得博士學位。2022 年 1 月加入天津醫科大學藥學院。主要研究方向為表觀遺傳修飾在心血管疾病中的作用機制，目標是解析心血管疾病的內在分子機制和尋找潛在的干預靶點。曾獲得中國博士后創新人才支持計劃和面上項目一等資助，主持國自然青年和面上等項目。共發表研究論文三十余篇，其中以第一或通訊作者發表在 EMBO J、Circ Res 和 Adv Sci 等學術期刊上。社會兼職包括擔任中國生理學會循環生理專業委員會委員和天津市藥理學會臨床藥理專業委員會常務委員等，是 Circ Res 和 Redox Biol 等多個雜志的審稿人。

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