消化臨床藥學前沿丨第8期：臨床視角：代謝相關脂肪性肝病藥物選擇與管理

編者按：

“藥解消化”——消化臨床藥學前沿，是由《藥學瞭望》編輯部聯合天津醫科大學總醫院謝棟副主任藥師共同發起的消化藥師相關學術專欄，以消化用藥和藥學服務為主題，介紹國內外消化系統藥物治療熱點和消化臨床藥師創新的藥學服務模式，幫助藥師了解相關領域的進展，促進消化臨床藥師的藥學服務水平和能力的提升。

本期主要內容：

代謝相關脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease，MAFLD）是遺傳易感個體由于營養過剩和胰島素抵抗引起的慢性進展性肝病。疾病譜包括代謝相關單純性脂肪肝、代謝相關脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH），以及肝纖維化和肝硬化，甚至肝細胞癌。MAFLD還與代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、非肝臟惡性腫瘤等合并癥的高發密切相關。

面對這一重大公共衛生挑戰，臨床診療已從單純的“保肝降酶”轉向以代謝干預為核心、兼顧肝臟保護的整合管理策略。生活方式干預是基石，但在實踐中，對于已合并明確代謝紊亂或出現肝臟炎癥、纖維化的患者，及時、規范的藥物治療是阻斷疾病進展的關鍵。然而，如何根據患者不同的代謝表型（如是否合并糖尿病、高血壓、血脂異常）和肝臟損傷程度，合理選擇兼具代謝益處與肝臟保護作用的藥物，仍是臨床實踐中需要深入探討與規范的重點。

本文基于最新的國內外指南與循證證據，系統梳理MAFLD的流行病學現狀、疾病本質與臨床分型，并重點圍繞合并不同代謝共病（如2型糖尿病、高血壓、血脂紊亂）的MAFLD患者，如何制定個體化的藥物選擇與管理策略進行深入闡述，旨在為臨床工作者提供清晰、實用的用藥參考，推動MAFLD的規范化綜合防治。

MAFLD流行病學

全球MAFLD患病率和發病率不斷增高，目前已成為影響全球 1/3成年人口的第一大慢性肝病。拉丁美洲、中東及北非地區負擔最重，患病率均超過35%，其中拉丁美洲高達44.37%，位居全球之首。在東亞地區，中國的患病率高于日本與韓國，而西歐地區的患病率相對最低。中國成人MAFLD患病率29.6%，上海地區脂肪肝檢出率達44.39%，約2.85%患者存在進展性纖維化，0.87%已進展至肝硬化，近些年MAFLD出現發病低齡趨勢，兒童患病率約5%，提示發病年輕化，成為我國慢性肝病的重要原因。表1顯示了MAFLD在中國地區的流行病學相關數據和研究。

表1 MAFLD在中國地區的流行病學相關數據MAFLD的危險因素

能量密集型飲食、久坐少動生活方式及其催生的肥胖癥、代謝綜合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）等是MAFLD的主要危險因素。MAFLD的危險因素見圖1。

圖1 MAFLD的危險因素

MAFLD的臨床分型包括以單純肝細胞脂肪沉積（≥ 5%）、脂代謝失衡為主要特征的代謝相關單純性脂肪肝；代謝相關脂肪性肝炎以線粒體功能障礙、疊加炎癥反應及肝細胞氣球樣變性為特征，標志著向活動性進展；代謝相關脂肪性肝纖維化以星狀細胞活化導致細胞外基質沉積，纖維間隔形成為特征；代謝相關脂肪性肝硬化以假小葉形成伴門靜脈高壓為特征。 MAFLD的臨床分型見表2。

表2. MAFLD的臨床分型

對疑似MAFLD患者的診斷、評估及疾病嚴重程度監測推薦流程以及確診病例的管理方法見圖2。

圖2 MAFLD的診斷、評估及患者管理方法

MAFLD治療包括生活方式干預、藥物治療及手術治療等多種治療方式，見圖3。

圖3 MAFLD治療方式

生活方式干預

無論MAFLD處于哪個階段，調整生活方式都是最基礎、效果也最確切的治療手段，核心就是抓好“減重、飲食、運動”這三個關鍵。

科學減重：體重下降是改善關鍵：6-12個月內減重5%-10%可逆轉單純性脂肪性肝病，但需避免快速減重——每月體重下降超5%可能加重肝損傷，建議通過飲食與運動逐步減重。

合理膳食：遵循“低熱量、高纖維、優質蛋白”原則：減少總熱量攝入，避免超加工食品、加工肉類、高飽和脂肪及高糖等高負擔食物；可參考低碳、地中海等成熟膳食模式，保證五谷雜糧、蔬果等膳食纖維攝入，同時通過魚、瘦肉、蛋、奶補充優質蛋白。

規律運動：采用“有氧為核心、力量為補充”策略：中等強度有氧（快走、游泳等）需每周累計150分鐘，推薦“每次30分鐘、每周5次”；力量訓練（啞鈴、平板支撐等）每周2-3次，可增肌提代謝、改善胰島素敏感性，助力病情逆轉。

藥物治療

如果堅持3到6個月的生活方式干預后，病情改善效果不理想，或本身就有糖尿病、高血脂等并發癥，就需要在醫生指導下考慮藥物治療。這些藥物主要圍繞兩個目標：一是改善代謝異常，二是保護肝臟。

合并 T2DM的 MAFLD患者藥物治療

MAFLD診療指南明確推薦抗糖尿病藥物用于治療，這些藥物不僅能調節血糖，還能針對性改善肝臟脂肪沉積、炎癥等問題，兼顧代謝管理與肝臟保護，可選擇二甲雙胍、吡格列酮、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑等對肝臟有潛在獲益的藥物。

二甲雙胍：適用于合并胰島素抵抗的MAFLD患者，能有效調節胰島素抵抗，降低肝細胞癌（HCC）風險。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）（達格列凈、恩格列凈和卡格列凈等）：多種藥物對肝臟脂肪含量減少有益，可改善血清轉氨酶和纖維化無創評分。

GLP-1受體激動劑（如司美格魯肽、替爾泊肽、利拉魯肽等）

司美格魯肽能夠改善MASH伴肝纖維化患者的肝臟組織學特征，研究顯示，司美格魯肽可明顯降低MAFLD患者的體重，并且不受T2DM和心臟代謝風險參數影響，并且改善超重、肥胖人群的肝臟功能，降低脂肪變性、炎癥、纖維化、氣球樣變性的發生率及嚴重程度。一項研究對3個司美格魯肽2.4mg/周的RCT的事后分析，共納入300名平均BMI為35.2kg/m2，影像檢查MAFLD或活檢 MASH 患者，觀察在治療 1 年時按T2DM狀態劃分的體重減輕結局。結果顯示司美格魯肽組和安慰劑組的總體平均體重變化為 -11.1 kg（-11.7%）vs. -0.7 kg（-0.6%），估計治療差異（ETD）-10.4 kg （95% CI -11.9，-8.9），無T2DM的患者的ETD最大，但各組間差異沒有統計學意義，提示司美格魯肽2.4mg降低體重不受T2DM狀況的影響，見圖4。

圖4 司美格魯肽2.4mg/周治療體重變化情況

一項雙盲 III 期研究評估了每周一次皮下注射司美格魯肽，在超重或肥胖的 2 型糖尿病成人中進行體重管理的療效和安全性。1210 名患者按 1:1:1 的比例分別接受司美格魯肽（每周2.4 mg/ 1.0mg/安慰劑治療）。在第68周與安慰劑組相比，司美格魯肽2.4mg和1.0 mg的ALT（分別為 0.74 和 0.76 vs. 0.85）、AST（分別為 0.88和0.89 vs. 0.93）和 GGT（分別為 0.71和0.75 vs. 0.86）相對于基線的平均比值更低。見圖5。

圖5 司美格魯肽每周2.4 mg/ 1.0mg治療后ALT、AST和GGT

在一項司美格魯肽2.4mg的研究中，共納入經活檢證實為MASH相關肝硬化且BMI≥27 kg/m2的71名成人，結果表明司美格魯肽2.4mg治療第48周時，ALT、AST和 GGT均相對于基線的變化顯著大于安慰劑組（ETR 0.76 [95% CI 0.61–0.93]）、（ETR 0.77 [95% CI 0.65–0.92]）和（ETR 0.74 [95% CI 0.62–0.88]）（圖6）。

圖6司美格魯肽治療后ALT、AST和GGT相對于基線的變化

合并高血壓病的 MAFLD 患者

合并高血壓病的MAFLD患者可根據血壓水平和心血管疾病（CVD）風險選擇長效降壓藥進行初始單藥或聯合治療。首選血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類，研究發現ARB類藥物在降壓的同時可以改善MASH患者肝臟組織學特征和肝纖維化血清學指標，ACEI還可以降低 MAFLD患者的肝臟相關不良事件（LRE）發生風險。

一項全香港范圍的回顧性隊列研究，納入2000年1月至2014年12月期間確診NAFLD的成年患者，其中6805名接受ACEI治療（ACEI使用者被定義為接受ACEI至少6個月的患者），隨訪至少5年。結果顯示經過傾向性評分（PS）加權后，ACEI治療與較低的肝臟相關事件（LREs，定義為肝癌和肝硬化并發癥的復合終點）風險相關（亞分布風險比[SHR]，0.48；95% CI，0.35- 0.66；P < 0.001）（圖7）。

圖7ACEI治療與較低的肝臟相關事件風險相關

MAFLD合并血脂紊亂

他汀類藥物是降低CVD風險的一線用藥。研究顯示，他汀類藥物的肝臟安全性良好，并且有可能延緩肝纖維化進展、降低門靜脈壓力和延長肝硬化患者生存時間，對于合并MAFLD的血脂異常患者心血管獲益更大。

一項薈萃分析，納入4項RCT共169名NAFLD和NASH患者，以評估他汀類藥物療效，結果顯示與安慰劑相比，他汀類藥物降低甘油三酯和膽固醇水平外，還可顯著降低血清中的AST、ALT（圖8）。

圖8 他汀類藥物降低MAFLD患者血清中的AST、ALT

肝損傷治療藥物

肝活檢確診的MASH以及非侵入性檢測（NIT）提示肝臟炎癥損傷和/或纖維化風險的MAFLD患者，可以選用1種肝損傷治療藥物長期治療；用藥6個月若血清轉氨酶未顯著降低、肝纖維化無改善或臨床表現不佳，可加用或換用其他藥物。肝損傷治療藥物的分類見表3。

表3. 肝損傷治療藥物的分類及代表藥物

手術治療

手術治療有嚴格的適用條件，僅針對嚴重肥胖的MAFLD患者。當體重指數（BMI）≥32.5 kg/m2，并且經過規范的生活方式干預和藥物治療后效果都不好時，才可以在醫生評估后考慮減肥手術。

小結

MAFLD作為全球人群高發的代謝相關性肝病，其本質是機體代謝穩態失衡的關鍵臨床預警信號。臨床實踐證實，通過早期精準篩查實現疾病早診后，嚴格遵循臨床指南開展規范化干預是改善預后的核心前提，其中基于患者代謝表型、肝損傷程度的個體化藥物選擇，是逆轉肝臟病理損傷、阻斷疾病進展的關鍵手段。反之，若忽視藥物治療的依從性管理及長期綜合干預，病情將逐步從單純性脂肪肝進展為脂肪性肝炎，進而誘發肝纖維化、肝硬化等嚴重并發癥。因此，在全面認知 MAFLD 發病機制的基礎上，以規范藥物治療為核心，輔以飲食調控、運動干預、代謝指標動態監測的多維度長期管理體系，是規避疾病發生、維系肝臟健康穩態的核心策略。

參考文獻：（可上下滑動查看）

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譯者簡介

耿曉穎

天津二七二醫院 主管藥師

校對簡介

謝棟

天津醫科大學總醫院副主任藥師

中國藥學會科學傳播專委會青年委員，中國老年保健協會診療技術創新與消化康復分會常務委員，中國醫療保健國際交流促進會健康保障研究分會委員，中國醫藥裝備協會應用評價分會委員，中國民族衛生協會醫師分會委員，北京轉化醫學學會藥學產業創新與轉化分會常務委員，天津市健康促進與教育協會全科醫學專委會委員，天津市醫療健康學會臨床藥學專委會委員，北京智慧醫療技術創新聯盟智慧藥學專委會委員，天津市中西醫結合學會智慧醫療專委會青年委員。

主編專著3部和參編6部，獲得專利4項，參編標準和指南等5項，Health Care Science、Medicine Advances、Pharmaceutical Science Advances、Healthcare and Rehabilitation、生物技術進展、新醫學等期刊青年編委，World Journal of Gastroenterology、中國比較醫學、中國細胞生物學學報等期刊審稿人。獲得中國藥學會全國藥學服務示范案例和駐科藥師推廣案例、全國藥師科普大賽一等獎等。

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