十年數據揭秘：臨床 II/III 期試驗終止率飆升，核心原因何在？

在藥物研發的漫長征程中，II 期與 III 期臨床試驗是決定候選藥物能否成功上市的關鍵關卡，其成功率直接關乎整個研發鏈條的效率與回報。近日，國際權威期刊《Nature Reviews Drug Discovery》發表了一項重磅研究，對2013-2023年間企業資助的II期（含 I/II 期）與 III 期（含 II/III 期）臨床試驗主動終止情況展開系統性分析，通過梳理十年間的終止趨勢與深層動因，為行業優化試驗設計、提升研發成功率提供了重要參考。

終止趨勢持續攀升，十年間占比翻倍

研究數據清晰顯示，過去十年間，臨床 II/III 期試驗的終止現象愈發普遍。終止試驗數量從 2013 年的 209 項（占當年完成試驗總數的 11%）一路攀升至 2023 年的 435 項（占比 23%），數量實現翻倍，占比也提升超過 1 倍。這一趨勢表明，盡管全球藥物研發投入持續增加、研發活動日益活躍，但研發進程中斷的風險也在顯著上升，給醫藥企業帶來了沉重的時間與資金成本壓力。

2013年至2023年II期和III期臨床試驗終止趨勢。a，按年份統計的終止試驗數量。b，在提供了原因的情況下，按原因劃分的終止試驗比例。

終止動因排名：戰略商業考量成首要因素

在所有報告終止原因的試驗中（占總數的 89%），研究團隊發現終止動因呈現明顯的層級分布。其中，戰略或商業原因以 36% 的占比成為最主要驅動因素，遠超其他原因。這類因素涵蓋范圍廣泛，包括競爭對手藥物的市場表現超預期、候選藥物在其他適應癥上展現出更大商業潛力、企業對藥物市場價值的重新評估、并購或授權交易后資產組合優先級調整，以及申辦方自身資金鏈緊張等多種情況。

療效問題位居第二，占比 24%，主要表現為試驗未達到預設臨床終點或藥物缺乏明確的治療反應。招募困難以 18% 的占比位列第三，成為困擾臨床試驗推進的重要現實障礙。操作問題（7%）和安全問題（5%）占比相對較低，另有約 10% 的終止試驗未披露具體原因，這部分案例大多發生在 2017 年美國 FDA 強制要求公開終止原因的規定生效之前。

階段差異顯著，戰略商業因素影響加劇

進一步按試驗階段分析發現，不同階段試驗的終止原因呈現出鮮明的差異與共性。

在戰略/商業原因導致的終止方面，II 期試驗的增長態勢尤為突出：2013 年，該類原因終止的試驗占當年 II 期完成試驗的 1.8%（占 II 期終止原因的 38%），到 2023 年這一比例飆升至 8.1%（占 II 期終止原因的 55%），增長主要集中在近兩年。III 期試驗中，這一比例也從 2013 年的 1.3%（占 III 期終止原因的 33%）穩步上升至 2023 年的 3.5%（占 III 期終止原因的 43%），雖增幅相對平緩，但上升趨勢明確。

這一變化凸顯出，非科學因素已成為影響研發中后期項目存續的關鍵變量，尤其是基于市場競爭格局、行業趨勢和企業內部資源調配的商業決策，在試驗終止中扮演著越來越重要的角色。研究指出，這一現象的背后可能存在兩大誘因：一是小型生物技術公司在融資環境收緊時，為節約資源不得不精簡研發管線；二是 “從眾效應” 的影響，在腫瘤等熱門領域，多家企業圍繞同一靶點競爭，若先導項目受挫，其他同類項目往往因風險規避而被終止。

療效問題的影響也在持續擴大。II 期試驗中，因療效終止的比例從 2013 年的 0.8%（占 II 期終止原因的 17%）升至 2023 年的 2.7%（占 19%）；III 期試驗中，該比例從 1.1%（占 27%）升至 2.9%（占 35%）。盡管業界已采取優先選擇經人類遺傳學證據驗證靶點等策略，但療效依然是臨床試驗失敗的核心科學挑戰，且對成本更高的 III 期試驗影響更為顯著。

招募問題則呈現明顯的階段差異：II 期試驗因招募終止的比例從 2013 年的 0.9%（占 19.5%）升至 2022 年的 2.0%（占 21.5%），而 III 期試驗的這一比例始終保持平穩。研究推測，這與單基因疾病、罕見病領域的細胞和基因療法候選藥物激增有關，有限的患者池難以滿足大量 II 期試驗的入組需求，而進入 III 期時，前期競爭項目的淘汰已緩解了入組壓力。此外，操作和安全問題導致的終止在十年間相對穩定，每年占比均低于 2%。

2013年至2023年按試驗階段劃分的臨床試驗終止趨勢。a，II期試驗。b，III期試驗。每個柱狀圖分段中的數字代表因特定原因終止的試驗數占該年份所有完成試驗的百分比，柱狀圖上方提供了該年份的終止試驗總數占比。c，在分析期內，每年因特定原因終止的II期和III期試驗占總終止試驗百分比的趨勢圖。

行業啟示：精準應對風險，提升研發效率

這項跨越十年的趨勢分析為醫藥行業提供了重要啟示：臨床 II/III 期試驗提前終止的常態化，尤其是戰略商業因素的主導作用，意味著企業需要在研發過程中更注重商業邏輯與科學價值的平衡。一方面，應加強研發管線的動態評估與資源優化配置，避免盲目跟風熱門靶點，通過增加候選藥物的多樣性降低連鎖終止風險；另一方面，需持續優化試驗設計，提升靶點選擇的科學性與臨床終點的合理性，同時完善患者招募體系，緩解入組壓力。

深入理解這些可被主動調控的非科學性終止原因，以及持續存在的療效和招募挑戰，對于減少研發資源浪費、提升藥物開發整體效率具有重要意義。未來，只有將科學嚴謹性與商業前瞻性有機結合，才能在日益復雜的研發環境中提升臨床試驗的成功率，為患者帶來更多有效的治療選擇。

參考資料：https://www.nature.com/articles/d41573-025-00208-6

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