PROTAC?乳腺癌新藥有望獲批；多款分子膠新藥為癌癥等患者帶來希望

編者按：誘導接近（induced proximity）機制通過將蛋白或核酸拉近形成復合體，從而調控靶點功能。基于該機制發展而來的靶向蛋白降解劑（TPD）已成為新藥研發的重要方向，為許多以往被視為“不可成藥”的靶點提供了干預可能。近年來，誘導接近機制的應用已逐步拓展至難以成藥靶點的抑制劑開發、組織特異性藥物的設計等多個方向。藥明康德在TPD技術剛剛起步時，就開始布局相關能力和技術，積累了豐富的成功經驗，搭建起集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體的一站式賦能平臺。同時，藥明康德的核心策略之一是跟隨科學的發展。面對層出不窮的新分子類型，藥明康德及時捕捉機遇，為立足前沿的創新者賦能。本文將回顧2025年誘導接近領域新藥研發的最新進展，并介紹藥明康德的一體化CRDMO平臺如何高效解決這一領域藥物開發過程中的諸多挑戰。

異雙功能性蛋白降解劑：首款PROTAC?新藥有望獲批

異雙功能性蛋白降解劑通過一端結合靶點蛋白，另一端連接介導蛋白酶體、溶酶體或細胞內吞等降解過程的功能性蛋白，實現對特定靶點蛋白的選擇性降解。目前該領域進展最快的為蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）。今年8月，美國FDA已受理靶向雌激素受體（ER）降解劑vepdegestrant的新藥申請，用于治療既往接受過內分泌治療、ER+/HER2-且伴有ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌患者。若最終獲批，它將成為首個獲FDA批準的PROTAC?雌激素受體降解劑，也標志著在PROTAC?概念誕生二十余年后，此類療法將邁入全新發展階段。

除vepdegestrant外，還有多款異雙功能性蛋白降解劑也取得了積極臨床進展。例如，Arvinas公司靶向LRRK2的PROTAC?分子ARV-102，其在1期臨床試驗中顯著降低了健康志愿者中樞神經系統和外周中的LRRK2蛋白水平；同樣是Arvinas公司在研的靶向BCL6的PROTAC?分子ARV-393在首次人體臨床試驗中，也已在多名非霍奇金淋巴瘤患者中觀察到治療應答。

值得一提的是，新一代異雙功能性蛋白降解劑所針對的靶點已不再局限于已有獲批藥物所作用的成熟靶點（如ER、AR、BTK、EGFR、IKZF等），而是拓展至更多傳統小分子藥物難以干預的靶點類型，包括STAT6、BCL6、IRF5等轉錄因子，以及IRAK4、KRAS G12D等長期難以成藥的靶點。其治療范圍也從腫瘤學逐步延伸至神經退行性疾病和免疫介導疾病，凸顯出靶向蛋白降解策略在攻克以往“不可成藥”靶點方面的廣闊潛力。

此外，異雙功能性蛋白降解劑的降解范圍以及拓展至細胞外蛋白。比如，Biohaven公司開發的靶向蛋白降解劑BHV-1300和BHV-1400表現出顯著降低細胞外蛋白水平的能力。這兩款在研藥物均為雙特異性分子，一端結合靶蛋白，另一端結合肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）。該受體可介導肝細胞通過內吞作用，將靶蛋白攝入細胞內并降解。臨床研究顯示，這兩款產品注射入患者體內后，短短數小時內即介導了靶蛋白的快速降解，蛋白水平降幅達到70%-80%，凸顯出這類藥物迅速的起效速度以及臨床應用潛力。

分子膠降解劑：在研療法獲積極進展，多家大型藥企達成合作

分子膠降解劑通過與靶蛋白或E3泛素連接酶結合，即可誘導或穩定它們之間的相互作用，從而實現蛋白降解。2025年，多款在研分子膠降解劑獲得積極臨床結果。例如，百時美施貴寶在今年美國血液學會（ASH）年會上公布了在研口服E3泛素連接酶cereblon調節藥物（CELMoD）mezigdomide和iberdomide針對多發性骨髓瘤患者的更新臨床研究結果，以及golcadomide在NHL患者中的研究進展。

Monte Rosa Therapeutics公司在研的靶向降解GSPT1的分子膠降解劑MRT-2359，在治療對雄激素受體（AR）靶向療法耐藥的去勢抵抗性前列腺癌患者時表現出抗癌活性。其靶向VAV1的分子膠降解劑MRT-6160也在健康志愿者中進行的1期臨床試驗中表現出良好的安全性和耐受性，可將外周血T細胞中的VAV1水平降低超過90%。今年9月，該公司還與諾華（Novartis）達成新的研發協議，以聯合開發針對免疫介導疾病的創新分子膠降解劑。

除了諾華，今年還有多家大型藥企也在分子膠領域達成合作，突顯這一領域受到的廣泛關注。例如，今年6月，吉利德科學（Gilead Sciences）與Kymera Therapeutics公司達成研發授權與許可合作，共同開發靶向CDK2的分子膠降解劑。再如，艾伯維（AbbVie）公司在1月與Neomorph公司達成超16億美元的分子膠蛋白降解劑研發合作。

一體化平臺助力分子膠早期發現

藥明康德一體化平臺的能力不但涵蓋PROTAC?，還包括分子膠、以及多種新興雙功能分子。以分子膠藥物發現為例，早期研發階段中，無偏倚藥物篩選的低命中率始終是一大挑戰。為助力合作伙伴有效應對這一難題，藥明康德采取了“雙軌并進”的策略，構建起一套兼顧廣度與深度的化合物庫體系：一方面，通過多樣化的DNA編碼化合物庫（DEL）大范圍探索新靶點；另一方面，借助聚焦化合物庫精細化研究已知蛋白體系，提升發現效率。

在分子膠藥物的早期發現過程中，藥明康德不僅依賴DNA編碼化合物庫進行篩選，還不斷引入并整合多種先進技術，以助力合作伙伴拓展分子膠藥物的發現能力。其中，親和篩選質譜（ASMS）提供無標記篩選手段。藥明康德構建了一個涵蓋超過37萬個小分子的廣譜化合物庫，通過比較這些分子在單蛋白與雙蛋白條件下的質譜信號差異，精準識別出能夠促進蛋白–蛋白相互作用的潛在分子膠候選物，從而識別出潛在促互作的小分子。

▲藥明康德分子膠發現平臺

與此同時，公司還部署高通量篩選（HTS）技術。在“一孔一化合物”的自動化運行模式下，結合蛋白結合能力或降解能力等功能性實驗，HTS能迅速鎖定具備生物活性的候選分子，大幅提升篩選效率與準確性。通過將ASMS與HTS等多維篩選工具與DEL平臺深度融合，藥明康德打破了單一篩選方式的限制，讓更多不同類型的靶點進入分子膠研究視野，進一步拓寬了分子膠在多類靶點上的研發空間。

超越蛋白降解，創新誘導接近藥物獲得概念驗證

選擇性降解目標蛋白僅是誘導接近機制的應用方向之一。近年來，多家公司正基于該機制開發調控信號通路的新策略。例如，Revolution Medicines公司研發的RAS抑制劑elironrasib通過招募呈遞蛋白cyclophilin，實現對激活狀態下KRAS G12C蛋白的特異性靶向與抑制。今年7月，該藥物獲FDA授予突破性療法認定，用于治療攜帶

KRAS G12C

另一創新策略則以Halda Therapeutics公司的調節誘導接近靶向嵌合體（RIPTAC）為代表。該類異雙功能分子一端結合癌細胞中富集的靶點蛋白，另一端結合細胞生存所必需的關鍵蛋白。當這兩種蛋白在癌細胞中共存時，RIPTAC分子可使其相互靠近并形成復合體，從而導致關鍵蛋白失活，進而選擇性誘導癌細胞死亡。該公司主打管線為一款RIPTAC候選藥物HLD-0915靶向雄激素受體，其在1/2期試驗中已顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性跡象，包括前列腺特異性抗原（PSA）水平下降以及依據實體瘤療效評價標準（RECIST）觀察到的緩解。基于該平臺潛力，強生公司（Johnson & Johnson）于今年11月宣布將以總額30.5億美元收購Halda Therapeutics。

強生公司之外，多家大型藥企也在布局非降解型誘導接近療法。例如，今年2月，禮來（Eli Lilly and Company）與Magnet Biomedicine公司簽署一項近13億美元的合作協議。雙方合作的范圍不僅涉及基于分子膠的蛋白降解劑研發，還將探索利用分子膠促進蛋白質之間產生誘導接近和協同作用，精確靶向疾病相關組織的創新機制。

再如，今年5月，基因泰克（Genentech）與Orionis Biosciences達成超20億美元的研發合作協議，致力于開發靶向難以成藥靶點的小分子單價分子膠藥物，用于治療癌癥。11月，第一三共與General Proximity達成研發合作，共同開發新一代基于誘導接近的抗癌藥物，等等。

▲2025年大型藥企在誘導接近領域的布局（數據來源：公開資料，截至12月9日）

誘導接近領域的創新無處不在。藥明康德的核心策略之一是跟隨科學的發展。面對層出不窮的新分子類型，藥明康德及時捕捉機遇，為立足前沿的創新者賦能。

展望未來，藥明康德將繼續依托全球研發基地與生產網絡，以一體化、端到端的CRDMO模式，助力包括靶向蛋白降解劑在內的誘導接近藥物的開發，幫助合作伙伴將科學創新轉化為惠及全球患者的變革性藥物。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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