長效生長激素何以安全？15萬臨床數據給出答案

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科學的分子設計才能確保藥效穩定且安全。

1月1日，新版國家醫保目錄正式生效實施。金賽增憑借其顯著的臨床價值，順利進入此次新版目錄。此次納入醫保范疇的，是該藥品上市后首個獲批的適應癥，即內源性生長激素缺乏引起的兒童生長緩慢（GHD）。這一納入不僅填補了目錄內長效生長激素的空白，還將有力地推動國產創新藥普及，減輕醫療負擔，保障兒童用藥。

對于每一個為孩子身高焦慮的家庭來說，選擇長效生長激素，就意味著選擇了更輕松的治療方式和更高的生活質量。但“長效”二字，也讓一些父母對它的長期安全性格外關注。

而藥物的安全性，在于其背后科學的設計機制、嚴謹的生產工藝，以及長期大量且詳實的臨床實踐數據。

國內首個獲批，且上市已有11年的長效生長激素——金賽增，通過更為精準與穩定的半衰期設計，科學地平衡著藥物在體內的釋放與代謝，從而實現了良好的安全性。不僅如此，金賽增還通過大規模的真實世界數據驗證，為臨床治療提供了堅實有力的支撐。

半衰期如何與長效生長激素安全性掛鉤？

生長激素是人體內極其重要的調節生長發育的激素，重組人生長激素類藥物廣泛用于各類病因導致的身材矮小，比如兒童生長激素缺乏群體。最早上市的生長激素類藥物需要每日注射一次，依從性成為藥物臨床使用過程中一大挑戰，一周注射一次的長效生長激素提高了用藥依從性，為患者改善了用藥體驗，通過一年少打300多針，降低了每日注射的心理負擔。

長效生長激素的使用群體主要是兒童這一類特殊人群，因此藥物的安全性尤為重要。而長效生長激素的療效、安全性，又與分子設計、藥物的穩定釋放等息息相關。

藥物半衰期是評價藥物在人體中代謝的一個重要指標，它是藥物進入血液后，濃度下降到一半所需要的時間，這個指標能看出藥物在身體里被消除的速度快慢。

半衰期與藥物應用的安全有密切的關聯。在藥物開發過程中，理想的長效不僅要求半衰期延長，還強調其穩定性和可控性，個體間半衰期相對穩定、差異小意味著藥物在不同群體的釋放更均勻，臨床更容易掌握用藥規律，從而避免藥物蓄積，產生安全性問題。

開發長效藥物，一項重要的工作是延長半衰期，但藥物半衰期并不是越長越好，往往需要契合具體的作用機制，尋求一個合理的范圍。長效生長激素開發遵循的也是同樣的原則。

而長效的達成，一個好辦法是用聚乙二醇（PEG）來修飾。PEG修飾后的藥物，分子會變大，在體內被分解和清除的速度變慢，進而使藥物在體內停留更久，半衰期更長。PEG在很多藥物開發領域應用已有將近50年，安全性在臨床上已獲驗證。

2014年，全球第一個PEG化長效生長激素藥物“金賽增”在國內獲批上市。它采用的是U型PEG技術，和其他長效生長激素應用的比如Y型PEG技術相比，U型已經應用了20多年，安全性得到臨床驗證；PEG雙鏈通過相同的化學方式連接在蛋白質的賴氨酸上，半衰期在不同的人之間差異小，更穩定。 Y型PEG修飾技術，PEG雙鏈連接在甘氨酸上，在兒童用藥中使用較少；同時兩條PEG鏈通過兩種完全不同的化學方式連接，不同連接方式的斷開條件不一樣，很不穩定。

現在國際上已經批準使用的長效生長激素，半衰期大多能維持30-40個小時。注射之后，血液里的藥物濃度會在2到3天內上升并開始發揮作用，然后在一周內慢慢被身體消除掉。到下次打針之前，血液里的藥物濃度已經變得很低了，這樣可以讓身體里的受體有時間恢復活性，從而確保長期治療既有效又安全。多項研究顯示，“金賽增”的半衰期在32.19±4.58小時，這個時長在國際公認的合理范圍內。而且它的半衰期波動很小，說明藥效在個體間非常穩定。

實際上，在藥物實際用于臨床治療的時候，藥物有一個變動范圍更穩定、更容易控制的半衰期，這對用藥安全來說特別重要。華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院兒科學系主任、同濟兒童醫院院長羅小平教授表示，理想的長效生長激素不僅要求半衰期延長，還強調穩定性和可控性。如果半衰期的變動范圍很大，不同個體所需的藥物量差異就會變大，多次用藥后藥物在體內蓄積的風險也會更加不可控，這就會給臨床用藥帶來很多不確定因素和難題。

如何讓金賽增有穩定且合理的藥物作用時間（半衰期），從而更好地保證用藥安全，金賽藥業有著全面的考量。以生產金賽增要用到的PEG原料為例，金賽藥業從最早進口，到現在實現自有工廠生產，都是為了讓原料純度更高。通過持續優化工藝，金賽藥業已可以規?；a純度接近100%的PEG。而原料純度高，用藥安全性也才更有保障。

15萬臨床數據驗證良好安全性

生長激素最重要的應用人群是兒童，兒童群體個體差異比較大，因此，兒科用藥對治療方案的有效性、安全性有更高的要求。

金賽增有穩定、合理的半衰期，這樣醫生在調整用藥劑量時就更有信心。針對不同的兒童人群，尤其是大體重年齡段的兒童，可以使用更大劑量，而且，這個藥在用藥周期內就能完全代謝掉，不會給孩子帶來安全隱患。金賽增說明書中明確標注的劑量范圍為每公斤體重每周可以用0.2到0.4毫克的藥，經臨床研究探索出更廣的劑量范圍更有利于臨床個體化用藥，也為醫生根據每個孩子的情況來制定治療方案提供了更多可能。

在長效生長激素里，金賽增目前獲批適應證最多。它已經獲批三個適應證，分別是生長激素缺乏癥、特發性矮小和先天性卵巢發育不全綜合征（又稱特納綜合征），這三個適應證涵蓋了大部分身材矮小的兒童患者。與此同時，金賽增還在繼續拓展其他適應證。而其他已經上市的長效生長激素，獲批適應證均局限在生長激素缺乏癥。

除了開發更多適應癥，金賽藥業還在生長激素給藥周期和方式上持續探索，包括研發超長效的月制劑與口服制劑等。目前月制劑生長激素和口服小分子促秘劑均已進入臨床研究階段。

上市11年的金賽增，已經積累15萬真實世界中的使用數據。在2014年到2017年這四年間，金賽藥業還專門針對金賽增開展了IV期臨床試驗，也是國內獲批長效生長激素唯一開展IV期臨床實驗的藥品，從全國83家兒科或兒科內分泌專科醫院收集了3000例真實世界數據。這些大樣本的數據進一步驗證了金賽增的有效性和安全性。

臨床三期試驗的結果表明，和短效的生長激素制劑相比，長效生長激素顯示出更好的療效。在治療到第25周的時候，使用長效生長激素的患者身高每年能增長13.41厘米，比短效制劑的效果更優；一項研究分析表明，治療1年后金賽增的身高標準差評分的變化顯著優于日制劑。ISS患者使用金賽增治療1年，身高增長速度達10.59±1.37 cm/年。治療持續3年后，患者的生長速度依然能保持在每年8.5厘米。

安全性上，IV期研究及中國生長激素長期療效與安全性評價數據庫研究顯示，治療中沒有檢測到患者體內產生“抗藥抗體”。經過長達3年的治療，患者的糖和脂肪的代謝指標都處于正常范圍，也沒有發現預期外的不良反應。連續使用5年的不良反應發生率僅為8.5%，且均為已知、可控的輕中度事件。累計的15萬應用患兒，因嚴重不良反應停藥的十分罕見。

羅小平教授表示，矮小癥患者堅持規范的治療是改善成年終身高的關鍵，我國矮小癥治療仍面臨一些挑戰。而金賽增作為長效生長激素的代表藥物之一，十年臨床實踐證實其療效優于短效制劑，年生長速率顯著提高，且安全性良好。其應用改善了治療依從性，研究發現，長效生長激素治療的ISS患兒整體漏針率降低至1%以下，為多種矮小癥病因的患者提供了有效的治療選擇，推動了中國兒童生長發育疾病的規范診療發展。

金賽增上市11年積累的長期上市后臨床研究，切實證明了其療效和安全性優勢，這無疑為金賽增順利進入醫保目錄提供了最堅實的底氣。

結語

不斷尋求更好的療效、安全性，更好的用藥體驗始終是創新藥物開發的方向和目標。長效化是生長激素類藥物未來發展的重要趨勢之一，這是一項系統的工作，半衰期的設計、藥物釋放穩定性都是其中的重要部分。金賽增超過十年的臨床應用與大規模真實世界數據，不僅驗證了其自身的安全有效，更為整個行業探索兒童長期用藥的安全性管理提供了寶貴經驗。未來，隨著更多創新技術的涌現，我們期待看到更多兼顧便捷與安全的長效方案，最終讓每一位需要幫助的兒童都能在安全的護航下健康成長。

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