Nature：少吃幾頓飯就能讓乳腺癌治療更有效？科學(xué)家揭示糖皮質(zhì)激素激活增強(qiáng)療效機(jī)制

大多數(shù)乳腺癌依賴雌激素受體α（ERα）生長，內(nèi)分泌治療是主要療法，但患者常在多年治療后出現(xiàn)耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，周期性禁食可增強(qiáng)內(nèi)分泌治療效果、延緩耐藥，但其機(jī)制此前尚不明確。

基于此，近日，荷蘭癌癥研究所Wilbert Zwart研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了“Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation”揭示了禁食能通過激活糖皮質(zhì)激素增強(qiáng)乳腺癌治療的療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，在ERα陽性乳腺癌模型中，禁食能顯著增強(qiáng)內(nèi)分泌治療（如他莫昔芬）的效果，其關(guān)鍵機(jī)制是激活糖皮質(zhì)激素受體（GR）。禁食會引發(fā)廣泛的表觀遺傳變化，上調(diào)GR和孕激素受體信號，同時(shí)抑制促增殖的AP-1通路。在動物實(shí)驗(yàn)中，敲除GR會削弱禁食的抗腫瘤作用，而外源給予GR激活劑則能模擬禁食效果促進(jìn)腫瘤消退。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受周期性“模擬禁食飲食”的患者體內(nèi)皮質(zhì)醇和孕酮水平升高且腫瘤中GR激活程度越高，癌細(xì)胞增殖越低。禁食通過激活GR增強(qiáng)內(nèi)分泌治療療效，提示糖皮質(zhì)激素或可作為乳腺癌治療的新輔助策略。

圖一 禁食在經(jīng)他莫昔芬處理的異種移植瘤中誘導(dǎo)了H3K27ac改變

在接種了人源HR?乳腺癌細(xì)胞（MCF7）的小鼠中，每周一次48小時(shí)禁食與他莫昔芬（TMX）聯(lián)用顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果。為探究機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對腫瘤組織進(jìn)行了多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)禁食聯(lián)合TMX引發(fā)廣泛的表觀遺傳重編程：

抑制促癌通路：禁食減少了活性增強(qiáng)子上AP-1家族轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，這些因子通常驅(qū)動乳腺癌增殖，而抑制AP-1確實(shí)能阻斷癌細(xì)胞生長；

激活抑癌通路：同時(shí)，禁食在ERα結(jié)合區(qū)域新增了大量活性標(biāo)記并顯著富集了GR等具有抑瘤作用的類固醇激素受體。

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這些結(jié)果表明，禁食通過“關(guān)掉”促癌信號、“打開”抑癌激素通路，協(xié)同增強(qiáng)內(nèi)分泌治療效果。盡管GR、PR和AR在ERα?乳腺癌中已知有抑瘤作用，但它們?nèi)绾伪伙嬍痴{(diào)控此前尚不清楚，本研究為此提供了新線索。

圖二 禁食通過激活糖皮質(zhì)激素受體增強(qiáng)乳腺癌內(nèi)分泌治療效果

作者發(fā)現(xiàn)，禁食能顯著增強(qiáng)GR和孕激素受體（PR）的活性。免疫組化顯示，禁食促使GR大量轉(zhuǎn)入細(xì)胞核（激活標(biāo)志），而ERα和PR的表達(dá)與定位則不受影響。ChIP-seq進(jìn)一步證實(shí)：在禁食后新激活的增強(qiáng)子區(qū)域，GR和PR明顯結(jié)合；而在失活的增強(qiáng)子區(qū)域，雖然AP-1仍結(jié)合在染色質(zhì)上，但其調(diào)控活性被關(guān)閉。

禁食提高了小鼠和接受模擬禁食飲食（FMD）的乳腺癌患者血液中皮質(zhì)醇（小鼠為皮質(zhì)酮）和孕酮水平，這正是GR和PR的天然配體，從而驅(qū)動其激活。同時(shí)，禁食還會降低IGF1、胰島素等“促生長因子”，若補(bǔ)充這些因子，不僅削弱抗腫瘤效果，還會阻斷皮質(zhì)酮和孕酮的升高。

簡言之：禁食通過升高皮質(zhì)醇和孕酮，激活GR/PR抑癌通路，同時(shí)“沉默”AP-1驅(qū)動的促癌增強(qiáng)子，從而協(xié)同增強(qiáng)內(nèi)分泌治療效果。

圖三 GR活性驅(qū)動禁食在內(nèi)分泌治療應(yīng)答中的有益作用

PR在HR?乳腺癌中的保護(hù)作用已有報(bào)道，但GR的作用尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，禁食通過激活GR。

在MCF7異種移植模型中，敲除GR后，禁食與TMX的協(xié)同抗腫瘤效果完全消失；而外源給予GR激動劑地塞米松（Dexa）可模擬禁食效果，聯(lián)合TMX顯著抑制腫瘤生長，效果與禁食相當(dāng)且在T47D和患者來源PDX模型中也得到驗(yàn)證。地塞米松還能減輕TMX引起的子宮增生副作用，并在免疫健全小鼠模型中增強(qiáng)療效、延長生存期，同時(shí)降低多種免疫細(xì)胞上PD-L1表達(dá)，未見明顯免疫抑制。

此外，地塞米松部分重現(xiàn)了禁食對代謝因子的影響（如降低IGF1），但不引起體重下降。

總之，GR是禁食增強(qiáng)內(nèi)分泌治療的關(guān)鍵介質(zhì)，而糖皮質(zhì)激素給藥有望作為禁食的可行替代策略，提升HR?乳腺癌治療效果。

總結(jié)

本研究揭示，糖皮質(zhì)激素通過激活GR可有效抑制HR?（尤其是管腔A型）乳腺癌增殖，模擬禁食增強(qiáng)內(nèi)分泌治療的效果。既往臨床試驗(yàn)因未區(qū)分乳腺癌亞型（可能混入GR促癌的三陰性患者），低估了其療效。如今，基于精準(zhǔn)分型，糖皮質(zhì)激素有望作為安全、獲批的“藥物性禁食”策略，替代飲食限制，提升HR?乳腺癌治療效果。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09869-0

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