當動物試驗不再是“必選項”

近日，美國參議院全票通過《FDA現代化法案3.0》，要求FDA在法案生效后一年內修訂監管規則——用“非臨床試驗”取代原有的“動物試驗”表述。這一新概念并非淘汰動物研究，而是將其與AI模型、類器官、器官芯片等前沿技術一并納入更科學的評估體系。

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變法拉開大幕

《FDA現代化法案3.0》的直接背景可以追溯至2022年通過的《FDA Modernization Act 2.0》。在2.0法案中，國會已經刪除了新藥研發過程中“必須進行動物試驗”的法定要求，將FDA的法律授權從“動物試驗為必要前提”調整為“允許采用多種非臨床方法支持安全性評價”。然而，這一法律層面的變化并未同步反映在FDA具體實施的法規體系中。直到2025年底，21 CFR（《聯邦法規匯編》第21篇）中仍大量保留著以“動物試驗/數據/研究/模型”為核心措辭的條款。這就產生了“形而上者為道”與“形而下者為器”之間的不一致性：法律已經松動，但監管文本仍然停留在舊框架。

《FDA Modernization Act 3.0》的核心內容，正是針對這一問題作出明確修補。法案要求美國衛生與公眾服務部（HHS）通過FDA，在法案生效后一年內發布一項“臨時最終規則”（interim final rule），對21 CFR中涉及新藥研發、非臨床安全性評價的相關條款進行系統性修訂。修訂的關鍵在于統一替換監管語言：將法規中出現的“動物試驗/數據/研究/模型”等表述，整體替換為對應的“非臨床（non-clinical）”項目。

表面上看起來，這像是一場濠梁之辯的文字游戲，但背后卻有著明確的制度指向。

“非臨床試驗”并不是一個新引入的概念，而是FDA長期使用的監管術語，用于指代發生在人體臨床試驗之前、用于支持安全性和風險評估的全部研究活動。3.0法案所要求完成的，并不是“用新方法取代動物研究”，而是將法規的默認路徑，從動物試驗的單一方法，切換為多策略的集合，涵蓋人源體外系統（如類器官、器官芯片/微生理系統）、計算與建模方法（如PBPK、定量系統藥理學模型、AI/機器學習毒性與免疫原性預測），以及高通量人源細胞檢測和人組織ex vivo評估，用于從不同層面支持對人體安全性與風險的判斷。非臨床安全性評價的合法路徑，將在制度文本中放寬，為后續監管實踐和具體審評判斷提供一個接受新方法的法規。

新法案不僅不是文字游戲，而且在現實世界中已經開始逐步實施的動作了。

如果僅從時間順序看，FDA Modernization Act 3.0的參議院通過發生在2025年12月，但監管層面的調整并非始于這一刻。事實上，在立法正式要求修改法規文本之前，FDA已經在非臨床評價領域啟動了一系列內部政策和執行層面的調整。

2025年4月，FDA發布了針對非臨床安全性評價改革的公開路線圖，明確提出將在部分藥物類型中逐步減少對動物試驗的依賴，并探索將更多新方法納入可接受的安全性證據體系。這一路線圖并未對所有治療領域或分子類型一刀切，而是選擇從監管經驗相對成熟、機制理解較為清晰的領域入手，其中單抗被列為首批重點對象。

在該路線圖中，FDA明確提出“新方法學”（New Approach Methodologies,NAMs）將成為非臨床評價體系的重要補充。這些方法包括基于人工智能的計算模型、器官芯片系統、類器官模型以及其他人源相關試驗體系。需要注意的是，FDA在政策表述中并未將NAMs描述為“替代動物試驗的默認方案”，而是將其定位為可用于構建安全性論證的工具集合，其可接受程度取決于所能提供的證據質量和風險解釋能力。

這一政策取向在表述上與3.0法案所要求的“nonclinical”語言高度一致。FDA在路線圖中反復強調的是非臨床證據是否能夠支持對人體風險的合理判斷。從監管執行的角度看，FDA宣稱，未來可能在審評節奏和溝通機制上對采用高質量非動物方法的申辦方給予一定的程序性激勵，例如在非臨床安全性包構建充分、邏輯清晰的情況下，減少重復性補充要求。這類表述并不構成明確承諾，但反映出FDA已開始在內部探索如何將方法多樣性轉化為審評效率。

02

非臨床預測能力的長期問題

推動FDA調整非臨床評價框架的更深層原因，來自藥物研發體系內部一個長期存在且難以回避的現實問題：非臨床研究階段的安全性與有效性判斷，對臨床結果的預測能力持續偏低。單純的動物試驗引導的非臨床研究結果與后續人體試驗結果之間的差距，已經引起了FDA的關注。

多年來，無論是在小分子、抗體藥物還是更復雜的生物制品領域，大量在動物試驗中顯示出可接受安全性和藥理活性的候選藥物，在進入人體后仍然以較高比例失敗。這些失敗既包括安全性問題，也包括療效不足或機制外推失效，其共同點在于：動物模型階段所建立的風險認知，往往無法在人體中得到驗證。這一事實并不意味著動物模型“失效”或“無用”，而是表明在越來越多的疾病領域中，動物模型所能提供的信息，已不足以單獨支撐對人體風險的可靠判斷。

隨著藥物研發逐步轉向更復雜的生物學靶點和作用機制，這一問題變得更加突出。在免疫調節、神經系統疾病、代謝調控等領域，疾病本身高度依賴人類特有的生理和病理特征，動物模型在免疫構成、代謝路徑、發病進程等關鍵環節上的差異，客觀上限制了其預測價值。監管層面逐漸意識到，將動物試驗作為非臨床評價的默認核心證據，會系統性放大不確定性。

與此同時，非臨床研究失敗的成本結構也在發生變化。隨著臨床試驗規模擴大、入組標準日益嚴格、試驗周期拉長，將風險暴露推遲到臨床階段的代價正在快速上升。在這一背景下，監管機構對“是否能在更早階段識別不可行項目”的關注明顯增強。

既然這樣，與其堅持一個并不總是靠譜的圭臬，不如開拓新的方法論。

正是在這種現實壓力下，FDA開始了對證據結構的重新審視：非臨床數據是否能夠清晰地解釋潛在風險的來源、作用路徑以及不確定性邊界。單純基于動物模型的經驗性外推，越來越難以滿足這一要求。FDA越來越強調的WoE（Weight of Evidence，證據權重），折射的就是不再僅僅依賴單一模型，而是通過多種模型（動物+數字化+體外）的交叉驗證來構建證據鏈的思路。

03

對研發和產業結構的潛在影響

變化將首先體現在研發決策層面。

在傳統路徑下，非臨床安全性評價的核心任務相對清晰：通過一套成熟、可預期的動物試驗組合，完成對毒性、藥代和初步藥效的評估，并以此支持進入臨床。監管溝通的重點往往集中在試驗是否合規。隨著新法案的出爐，這一邏輯正在被打破。申辦方更需要回答的，是所提交的非臨床證據是否能夠合理支持對人體風險的判斷。

這一轉變將明心見性地影響非臨床研究的設計方式。越來越多的企業將在項目早期就考慮多種證據的組合，而非在動物試驗完成后才被動補充其他數據。這并不意味著動物研究被邊緣化，而是其角色從“單一核心證據”轉變為整體風險論證中的一部分。在這種結構下，非臨床研究的價值將取決于是否能夠清晰解釋潛在風險的來源、機制和不確定性。這要求企業在非臨床階段具備更強的跨學科整合能力，能夠將不同類型的數據納入同一風險評估之中，而不是將其作為相互獨立的補充材料。

在產業層面，這一變化正在重塑臨床前的研究和CRO結構。

長期以來，以動物試驗為核心能力的CRO構成了非臨床研究的基礎設施，其服務模式高度標準化、規模化。隨著方法多樣性的增加，這種單一取證的產業模式將受到影響。僅提供動物數據，可能已難以滿足FDA監管溝通中的整體需求。

與此同時，圍繞人源相關模型、計算方法和多模態數據整合的服務需求正在上升。在監管框架下，這些方法同樣面臨嚴格的驗證要求，包括可重復性、結果穩定性以及與臨床結局的關聯程度。真正具備競爭力的，并非某一單項技術，而是能夠將多種非臨床方法整合為可被監管理解和接受的證據體系。

頭部CRO開始將“非動物方法”納入長期能力配置，而非作為政策風險對沖。Charles River Laboratories啟動Alternative Methods Advancement Project，在維持傳統動物試驗服務的同時，系統性擴展人源相關測試與計算方法，反映出行業對非臨床評價結構可能重排的現實判斷。

市場層面的資金流向進一步強化了這一信號。Grand View Research預計，器官芯片市場規模將從2024年約1.57億美元增長至2030年的9.52億美元，年復合增長率超過35%；類器官相關市場則有望從2025年的約14億美元擴大至2035年的40億美元。如此增速并非建立在單一監管事件之上，而是源于對人類相關模型在長期研發體系中需求上升的預期。

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變革后的不確定性

盡管FDA Modernization Act 3.0法案已經在立法層面明確了監管語言調整的方向，但其對實際審評實踐的影響，仍高度依賴于后續規則細化與執行尺度。真正值得行業關注的是這些方法將在何種條件下、以何種方式被納入具體審評決策。

首要的不確定性，在立法進程上，FDA Modernization Act 3.0已于2025年12月在參議院通過，并于12月17日送交眾議院。目前該法案已進入眾議院階段，但尚未完成眾議院審議和表決。在后續流程上，如眾議院通過該法案文本，法案將提交總統審簽；經總統簽署后，法案將正式生效，成為聯邦法律。法案生效后，將啟動法定時限，要求FDA在一年內完成相關法規修訂并發布臨時最終規則（interim final rule）。

其次的不確定性，來自尚未發布的“臨時最終規則”（interim final rule）的具體表述。法案規定了用語替換與時限要求，但對規則落地時的解釋口徑、適用邊界與配套指南仍留有相當空間。

再次，不同治療領域和分子類型之間的差異，仍然是非臨床改革中不可回避的現實。FDA已明確不會在所有領域同步推進同樣程度的調整。免疫治療、生物制品和機制相對清晰的靶向藥物，可能更早進入方法多樣性較高的審評實踐，而在毒性風險高度復雜、長期安全性不確定性較大的領域，動物研究仍可能在較長時間內保持核心地位。這種差異化執行，將使“非臨床研究”在不同場景下呈現出不同的實際內涵。

最后，非臨床方法多樣化，對審評人員在數據解讀、模型理解和跨學科判斷方面提出了更高要求。即便法規完成修訂，審評尺度的穩定形成仍需要時間，通過個案積累逐步顯現。這一過程可能帶來階段性的執行差異，也意味著行業需要在一段時間內適應更具不確定性的監管互動環境。

總體來看，FDA Modernization Act 3.0解決的是規則一致性問題，而非執行細節問題。真正決定其長期影響的，將是規則發布后的具體適用方式、不同領域的執行節奏，以及監管機構在實踐中如何平衡方法開放與風險控制。這些因素，將共同塑造非臨床評價體系在未來數年的實際形態。

Ref.
1.Buntz,B.Senate clears FDA Modernization Act 3.0,aiming to align FDA regulations with nonclinical-testing reforms.Drug Discovery&Development.17.12.2025.
2.S.355-FDA Modernization Act 3.0.Congress.gov.
3.119TH CONGRESS 1ST SESSION S.355.
4.Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies.FDA.

圖片來源：攝圖網

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