擔心老年癡呆斑塊難清除？Julian Romero團隊揭示大麻素增強小膠質細胞吞噬機制

目前，植物源性大麻素在神經退行性疾病中的潛在應用正受到廣泛關注，這主要基于其潛在的抗炎、抗氧化和神經保護作用。

2026年1月3日，弗朗西斯科·德維多利亞大學Julian Romero在Biomedicine & Pharmacotherapy發表：Treatment with a botanical mixture of cannabidiol:Δ9-tetrahydrocannabinol enhances microglial phagocytosis and shapes amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease，揭示了一種含有大麻二酚（CBD）與Δ9-四氫大麻酚（THC）的植物混合物治療可增強阿爾茨海默病小鼠模型中小膠質細胞的吞噬作用并重塑淀粉樣斑塊。

在本研究中，作者對雄性5xFAD阿爾茨海默病模型小鼠進行了為期28天的慢性治療，每日兩次皮下注射50 mg/kg的高純度大麻二酚（CBD）與Δ9-四氫大麻酚（THC）植物混合物（比例99:1）。行為學評估顯示，該處理顯著降低了小鼠的自主活動，增加了焦慮樣和抑郁樣行為，但對記憶功能和運動協調能力無明顯影響。與此同時，活體多光子顯微鏡和流式細胞術分析表明，CBD:THC顯著增強了小膠質細胞對淀粉樣斑塊的吞噬活性，改變了斑塊結構并減少了斑塊中淀粉樣肽的累積。這些結果提示，該CBD:THC配比可通過促進小膠質細胞介導的斑塊清除，發揮潛在的抗淀粉樣病理作用；然而，其伴隨的情緒和活動相關不良反應也警示：在探索其治療潛力時，必須謹慎權衡神經保護效益與行為副作用。

圖一 淀粉樣斑塊的三維圖像重建與結構復雜性分析工作流程

本研究通過兩組實驗系統評估了CBD:THC（99:1）在5xFAD阿爾茨海默病模型小鼠中的作用。在第一組實驗中，小鼠接受為期28天的慢性治療（50 mg/kg，皮下注射，每日兩次）并在治療期間依次進行多項行為學測試：第14天曠場實驗（OF）評估自主活動，第18天高架十字迷宮（EPM）檢測焦慮樣行為，第21–23天新物體識別實驗（NOR）評估記憶功能，第26天轉棒實驗（RR）測試運動協調能力，第28天懸尾實驗（TS）評估抑郁樣行為，隨后收集組織樣本用于分子分析。第二組實驗則利用活體多光子顯微鏡對6月齡小鼠進行縱向成像，追蹤溶劑對照組與CBD:THC處理組中淀粉樣斑塊的動態變化，量化斑塊體積、結構復雜性、熒光強度和密度等參數以評估藥物對斑塊進展的影響，并在成像后同樣采集組織樣本用于后續分析。

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圖二 焦慮樣行為評估

研究發現，無論是賦形劑組還是CBD:THC處理組，5xFAD小鼠在高架十字迷宮開放臂中停留的時間均隨年齡增長而增加，說明焦慮樣行為隨月齡升高而減輕：6月齡和9月齡小鼠（賦形劑組）以及9月齡小鼠（CBD:THC組）的開放臂停留時間均顯著高于3月齡，但兩組之間無顯著治療差異。在懸尾實驗中，不動時間不受年齡或治療單獨影響，但兩者存在顯著交互作用；而探索時間比率則在所有因素下均無顯著變化。轉棒實驗中，每只小鼠進行三次測試，隨著練習次數增加，停留時間普遍延長，表明學習效應存在。在3月齡、6月齡和9月齡各時間點，CBD:THC處理均未顯著影響運動協調能力?？傮w來看，CBD:THC治療對小鼠的運動功能和部分情緒指標隨年齡的自然變化未產生明顯干擾。

圖三 CBD:THC顯著抑制5xFAD小鼠自主活動

CBD:THC治療顯著抑制了5xFAD小鼠的自主活動能力。在曠場實驗中，與賦形劑組相比，CBD:THC處理組在3月齡、6月齡和9月齡均表現出總移動距離減少、平均速度下降以及總靜止時間增加且這些效應在中央和外周區域均顯著。其中，中央區域的移動距離減少在6月齡和9月齡達到顯著水平，而外周移動距離的減少僅在3月齡顯著。靜止時間方面，CBD:THC顯著延長了小鼠在中央和外周區域的停留時間，尤其在6月齡時中央靜止時間明顯高于3月齡。此外，隨年齡增長，賦形劑組小鼠更傾向于進入中央區域（9月齡 vs. 3月齡顯著），而外周靜止時間則逐漸減少?？傮w而言，CBD:THC持續降低小鼠的運動活躍度，表現為活動減少、速度變慢、靜止增多，提示其具有明顯的鎮靜或活動抑制作用。

圖四 CBD:THC增強小膠質細胞吞噬并重塑淀粉樣斑塊

作者利用活體多光子顯微鏡對6月齡5xFAD小鼠在28天內淀粉樣斑塊的動態變化進行了觀察。

結果：

CBD:THC治療未改變斑塊總體積，但顯著降低了斑塊的結構復雜性（尤其在第14天）；同時，斑塊的熒光強度和密度（反映結合的淀粉樣蛋白量）在第14、21和28天均顯著下降。這些指標在觀察期間本身不隨時間變化，說明效果源于藥物而非自然進展。綜合來看，CBD:THC使斑塊結構更簡單、蛋白分布更均勻，提示其可能促進斑塊“重塑”或清除。

本研究發現，一種含大麻二酚（CBD）與微量Δ?-四氫大麻酚（THC）（99:1）的植物源混合物可顯著增強小膠質細胞對淀粉樣斑塊的吞噬能力并重塑斑塊結構，使其體積不變但蛋白分布更均勻、致密性降低。這一結果揭示了該大麻素組合可通過激活小膠質細胞功能，促進AD模型小鼠腦內淀粉樣病理的清除或重構，為靶向神經炎癥和蛋白穩態的AD治療提供了新策略。盡管該治療伴隨自主活動減少及焦慮/抑郁樣行為增加等副作用，其在改善核心病理方面的潛力仍值得關注，提示未來需在優化劑量或配比的基礎上，平衡療效與行為安全性，推動植物源大麻素向精準神經保護療法轉化。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118902

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