白箱、黑箱到灰箱，神經科學迎來新物種：不再復刻大腦，而是成為大腦的AI代言人

來源：集智俱樂部

傳統神經科學依賴機制假設構建模型，而人工智能正在引入一種新的研究對象——代理腦（surrogate brain）：一種可從數據中學習、可預測、可操縱的個體化全腦動力學系統。與經典生物物理模型不同，代理腦并不試圖完整復刻真實神經機制，而是通過解決逆問題，學習最小但足以重現腦動力學的有效計算結構。

其關鍵突破在于：代理腦首次使大腦從“被解釋的系統”轉變為“可進行虛擬干預與反事實實驗的對象”。借助正向建模、逆問題求解與正則化的統一框架，代理腦正在成為連接數據、機制與干預的中介層，為理論神經科學與神經工程提供一種新的共同語言。

?Zhang, Yinuo, et al. "Artificial intelligence as a surrogate brain: Bridging neural dynamical models and data." National Science Review (2025): nwaf457.

預測大腦活動：

從機理驅動到數據驅動的范式轉移

理解并預測大腦活動是神經科學的核心目標之一。傳統研究主要依賴神經動力學的機制模型，這類正向建模通常受限于固定的方程形式和群體平均參數，難以充分捕捉個體大腦中豐富的非線性和情境依賴動力學。隨著機器學習方法的發展以及大規模神經數據的出現，數據驅動的腦動力學建模展現出巨大潛力。循環神經網絡和 Transformer 等模型在正向腦建模中取得了領先性能，并推動了以 AI 模型作為“代理腦”的研究范式。

構建代理腦涉及兩個相互關聯的過程：正向建模，即刻畫潛在大腦狀態在動力學算子作用下的演化及其到可觀測信號的映射；以及逆問題求解，即從數據中學習這些動力學規則，涉及訓練策略、目標函數與參數優化的設計。根據在模型結構中整合先驗知識程度的不同，代理腦在本綜述中被細分為：白盒、黑盒與灰盒模型，下面將展開介紹這三類模型。

?圖 1. 神經動力系統中的AI代理腦的理論架構。代理腦是通過兩個相互關聯的過程構建的：正演建模和反求解問題。正向模型描述了潛在的大腦狀態如何根據動力學算子F演化，并通過觀察映射h產生可被觀察到的信號。這里，ut表示外部輸入，t捕獲內在動態噪聲，建模測量不確定性。反問題求解需要從數據中學習到F和h，這包括選擇訓練策略（例如，下一個令牌預測）、定義目標和優化參數。該框架適配白盒、灰盒和黑盒的F和h公式，使代理腦能夠靈活地將機制先驗與數據驅動的適應相結合。這些步驟產生了一個個性化的、預測的腦動力學模型，支持機制洞察、虛擬實驗和模型引導的神經刺激。

多尺度的白盒模型：

從單神經元到全腦網絡

白盒模型的精髓在于其能夠整合從神經生物學和物理學中推導出的機制原理，為模擬跨層級的神經動力學提供結構化且可解釋的方法。在單神經元層面，經典的霍奇金-赫胥黎模型詳細地刻畫了進出神經元的離子流，盡管提供了深入的機制，但并不適用大規模神經元群體的模擬。因此，在進行神經網絡的大規模模擬時，研究者常采用簡化后的泄露積分-發放（Leaky-integrate fire, LIF）模型來平衡簡潔性與計算效率。

當到神經群體層面時，白盒模型通過平均場近似（mean-field approximation）將單神經元動力學擴展到宏觀變量（如平均膜電位）。神經質量模型（NMMs）作為其中的杰出代表，利用低維且具有生物學解釋性的方程描述群體動態，能夠模擬如EEG節律、視覺注意力等現象。進一步地，腦網絡模型（BNMs）通過整合神經質量模型作為節點動力學，模擬整個大腦網絡的相互作用。這些網絡模型通常采用鄰接矩陣來編碼從實測數據中推導出的結構連接。這種從微觀到宏觀的整合，為理解分布式神經回路如何協調支持復雜認知功能開啟了一扇窗。

黑盒模型：

數據驅動的靈活性與表現力

當潛在的生物物理機制難以用顯式微分方程表達時，黑盒模型提供了另一種選擇。作為通用近似器，人工神經網絡理論上可以捕捉任何數據模式，尤其適用于建模大腦活動中特有的非線性和高維過程。過去十年中，RNNs、神經微分方程（Neural ODEs）以及Transformer等模型在模擬動力學系統方面取得了顯著成就。

黑盒模型的成功很大程度上取決于模型架構與特定神經信號特征的匹配。例如，針對具有高時間波動特性的EEG信號，可能需要WaveNet等能夠捕捉細粒度頻率模式的架構；而針對fMRI數據，簡單的多層感知器（MLP）就能表現出不錯的預測精度。此外，從直接在觀察空間建模轉向在潛空間（latent spaces）建模，是理解神經動力學的另一個補充視角。認知狀態往往存在于比原始數據更低維的子空間中，通過變分自編碼器（VAE）等方法學習低維嵌入，可以更有效地揭示復雜動態背后的潛在軌跡。

灰盒模型：

先驗知識與數據學習的融合

灰盒模型代表了一種混合建模范式，將神經科學或物理學的先驗理論知識與數據驅動學習的靈活性相結合。神經科學先驗可以作為引導學習的歸納偏置（inductive biases），塑造模型架構或作為優化過程中的正則化項。

一個典型的例子是受到樹突計算（dendritic processing）啟發的模型，如dend-PLRNN，它將樹突機制整合進循環動力學中，在降低模型維度的同時增強了非線性重建能力。此外，大腦的一些基本組織原則也被納入模型設計，例如強制神經元遵循戴爾原則（Dale’s principle）——即神經元要么是純興奮性的，要么是純抑制性的，這被證明能穩定動力學并結構化皮層回路的時間表示。物理原理同樣為灰盒模型提供了支撐。物理信息神經網絡（PINNs）將物理定律直接嵌入損失函數中，使得學習過程受到公認物理動力學的約束，顯著提升了參數推斷的準確性和長期預測的穩定性。

?圖 2.三種類型的神經動力學模型：白盒、黑盒、灰盒模型。

求解逆問題：適應性挑戰

解決從觀測數據推斷未知系統的逆問題，主要有兩種主流框架：基于貝葉斯定理的概率框架和基于泛函分析的確定性框架。概率框架將待解參數視為隨機變量，核心在于獲取參數的后驗分布。這種方法的優勢在于能將領域專家的知識融入先驗分布，并量化解的不確定性，自然地契合白盒模型。然而，對于參數缺乏明確機制含義的黑盒模型，貝葉斯推理往往難以錨定有意義的生物學解釋。

確定性框架則將參數視為確定實體，通過最小化目標函數來獲取參數解，該目標函數由量化模型預測與觀察值偏差的數據保真項和引入先驗約束的正則化項（regularization term）組成。雖然這種框架缺乏對解不確定性的量化，但由于其無需從分布中采樣，計算效率極高，且能很好地適應黑盒和灰盒模型。近年來，兩者融合的趨勢愈發明顯。例如，利用變分推理捕捉潛在變量的不確定性，同時利用確定性神經網絡的擬合能力來表征復雜的動力學規則。

由于大腦由無數相互作用的組件組成，其逆問題本質上是一個高維且非線性的優化問題。目標函數極易陷入局部最小值，這意味著不同的初始值可能導致完全不同的解，而這些解都能很好地擬合觀測數據。這種解的多義性會導致神經機制解釋的歧義，使得基于模型的生理推論變得不可靠。為了確保解的可信度，必須引入“適定性（well-posedness）”作為建模的前提。

在代理腦的逆問題中，通常考慮三個關鍵標準。首先是存在性（Existence）：對于給定觀測數據，至少存在一組生物學合理的潛變量能使模型預測匹配觀測值。其次是唯一性（Uniqueness）：對于特定的系統和數據，應獲得唯一的代理腦模型。最后是穩定性（Stability）：當觀測數據受到自然生理波動干擾時，模型的解僅應發生微小變化。雖然在黑盒模型中，過度參數化的網絡可能導致多組等效解，使得唯一性要求不再適用，但我們仍期望其潛空間表示能夠保持穩定，這表明模型找到了表征神經動力學的合適嵌入空間。

?圖 3. 求解逆問題。（a）建模；（b）用正則化來學習。將目標屬性的先驗作為正則化加入到損失函數中，優化器解決了學習問題。（c）非唯一性的案例。優化算法中的不同初始條件生成類似模型表現的不同解。（d）不穩定性的案例。通過奇異值分解和擾動測試的穩定性分析。

正則化：緩解病態問題的核心策略

鑒于神經動力學的強非線性、多尺度耦合屬性以及觀測數據固有的噪聲，上述適定性條件往往難以滿足，導致逆問題表現為“病態（ill-posed）”。正則化理論（Regularization theory）是解決此類問題的關鍵，其核心思想是通過添加正則化項來引入先驗約束，預設參數解或模型行為的特征。這能夠窄化解空間，使解符合生理特征并在噪聲擾動下保持穩定。

正則化主要通過兩種方式發揮作用。一種是數學先驗正則化，如稀疏性約束（Sparsity Constraints）促使模型保留關鍵連接，或能量約束（Energy Constraints）限制參數幅度以防止過擬合。另一種是基于神經科學知識的先驗正則化，將解剖結構、生理機制等編碼進正則化項。例如，整合從DTI推導出的結構先驗，確保潛表征與大腦的物理結構對齊。雖然這些策略只是緩解病態問題而非徹底消除，但工程實踐證明，當正則化策略與問題特征深度結合時，能顯著提高逆問題的解的可信度。

雙重視角下的評估：

數學精確與生物一致

訓練完成后，評估模型是否捕捉到了神經系統的核心動力學，以及是否提供了可解釋的表征，是至關重要的一步，通常有數學和神經科學兩個互補的視角。數學視角側重于數據相似性的評估。常用的有點對點誤差（如均方誤差 MSE），以及分析數據分布全局屬性的概率方法（如KL散度或Wasserstein距離）。此外，由于大腦被認為運行在“混沌邊緣”，衡量系統對初始條件敏感性的最大李雅普諾夫指數，以及反映吸引子幾何復雜性的分形維度，是驗證模型是否復制了大腦關鍵動力學特征的重要指標。

神經科學視角則關注功能的一致性。評估框架會考慮時空激活模式的相似度、光譜相似度以及功能連接的相似性。在實際應用中，代理腦還需要通過任務特定的指標進行驗證。例如，在癲癇定位中，通過比較模型預測的癲癇灶與臨床切除區域的重合度來評估準確性。這種數學忠實度與神經科學實用性的雙重評估，為完善代理腦模型提供了堅實基礎。

?圖 4. 從數學和神經科學的視角進行模型評估。（a-c）數學視角。通過隨機Jansen-Rit模型生成合成數據。上下兩行對應于來自同一底層系統的兩個代理大腦，在三個表征空間中進行評估：(a)狀態空間軌跡（均方根誤差，RMSE）；(b)概率分布（平均Kullback-Leibler散度）；(c)相空間動力學（相對相關維數）。代理腦1實現了較低的RMSE，而代理腦2在概率和拓撲度量方面表現更好。（d-h）神經科學觀點。指標包括(d)時空相似性，(e)譜相似性，(f) FC相似性，(g)行為解碼準確性，(h)預測病變結果的臨床療效。d和e側重于替代大腦復制生物信號特征的能力，g和h評估其支持下游任務的能力。黃色表示真實的大腦數據；黑色表示代理腦的輸出。

應用前景：

模擬平臺與精準干預

代理腦作為一個能夠產生類腦動力學和生理行為的神經動力學系統，為基礎研究和臨床轉化提供了廣闊機遇。代理腦可以作為強大的模擬平臺，進行傳統濕實驗中受限于成本、倫理或技術難度的“假如（what if）”反事實測試。一個典型的應用是“虛擬癲癇患者（Virtual Epileptic Patient）”，這是一個個性化的全腦模擬平臺，能夠預測手術干預結果并優化方案，其表現潛力已顯示出超越傳統基于經驗規劃的趨勢。

在神經刺激領域，代理腦正成為閉環神經刺激（closed-loop neurostimulation）的重要指南，協助解決“在哪里刺激、何時刺激、如何刺激”這三個核心問題。基于個體的功能腦網絡，代理腦可以幫助識別最可能對刺激產生反應的區域。同時，模型可以實時監測特定的頻率模式或低維表征，作為觸發神經刺激的生物標志物，確保干預的及時性和有效性。

?圖 5. 代理腦的應用。(a)腦系統分析。代理允許直接檢查基本系統屬性，包括相位勘探、神經流形幾何和網絡動力學剖面。(b)代理作為仿真平臺。作為一個硅測試平臺，它支持神經動力學預測、虛擬手術（例如，定位癲癇灶以幫助臨床計劃）和反事實實驗，如干擾連接權重或興奮抑制比，以探測它們的功能角色。(c)替代引導神經刺激。對于非侵入性刺激（如TMS，tES）和侵入性刺激（如DBS，SEEG），代理腦有助于確定刺激的位置，何時靶向以及如何優化刺激參數。

未來展望：挑戰與倫理

盡管前景光明，代理腦的發展仍面臨多重挑戰。首先是多尺度神經數據的整合，如何將微觀的脈沖序列與宏觀的fMRI信號在保持機制忠實度的前提下對齊，仍是一個未決的問題。其次是模型結構中表達能力與可解釋性的平衡：過度表達的模型可能導致生物學上的黑盒化，而過度約束的模型可能無法捕捉大腦的復雜性。

此外，從通用模型向個體化模型的演進是實現精準醫學的關鍵。最后，倫理考量不容忽視。由于代理腦依賴敏感的神經和臨床數據，必須建立嚴格的數據安全框架和治理結構，并警惕訓練數據中可能存在的偏見，以確保模型應用的公平性和透明度。隨著跨學科協作的深入，代理腦模型將不僅加深我們對大腦動力學的理解，還將通過精準醫療變革神經系統疾病的診療。

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