小核酸，還有大爆點

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繼Arrowhead的INHBE、ALK7 siRNA管線在減重減脂領域實現概念性驗證后，小核酸可以在慢病領域重做一遍的擴張邏輯愈發順暢，現在被攻陷的有心血管、減重代謝，下一個是什么呢？

腎科大概率是2026年下一個大爆點。

為何有如此判斷？再生元每4周注射一次的靶向C5補體Cemdisiran將在2026年遞交治療全身重癥肌無力（gME）的BLA，在成為首個C5補體的小核酸藥物的同時，在gME展現的療效和安全性有望延展至IgA腎病和 陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）；其次，2026年上半年 Ionis/羅氏的CFB ASO管線Sefaxersen有望 讀出IgA腎病的三期數據，沖擊腎病的第一個小核酸重磅炸彈。

要知道，舶望制藥和諾華的合作管線適應癥涵蓋 重度高甘油三酯血癥(sHTG)和混合型血脂異常，以及涉及 ANGPTL3 靶點管線，而圣因生物和禮來的合作同樣關乎 ANGPTL3靶點 ，這些適應癥和靶點均經過Ionis、Arrowhead和 Alnylam管線概念驗證，賽道強驗證催化了幾項巨額的BD。

同樣，無論是C5還是CFB均為關鍵補體因子，補體小核酸賽道數據強驗證同樣大概率會催化一些重磅交易。

01

Sefaxersen，潛在腎科重磅炸彈

在分析 Sefaxersen之前先了解補體B因子（CFB）在IgA腎病中扮演的角色，IgA腎病的病理特征是免疫球蛋白A（IgA）在腎小球系膜區異常沉積會“誤激活”人體的補體系統，補體系統激活分為三條途徑（經典、凝集素、替代），其中 替代途徑的過度活化被證實是驅動IgA腎病進展的關鍵環節。CFB是替代通路上的核心蛋白，它被激活后與其他成分結合，形成C3轉化酶，觸發后續一連串的炎癥反應，最終形成膜攻擊復合物（MAC），直接損傷腎小球細胞，導致蛋白尿和腎功能下降。

（圖源：海思精研）

目前，靶向 CFB藥物已經有諾華的小分子抑制劑 伊普可泮實現商業化，被視為最有前景的IgA腎病口服藥物之一，其能夠特異性抑制CFB蛋白，減少C3、C5和MAC的形成。

Sefaxersen是一款針對CFB mRNA的ASO療法，其在被肝臟攝取后可特異性結合CFB mRNA，導致CFB蛋白合成減少，達到減少下游致病物形成的目的。

相比 伊普可泮每日口服兩次的用量， Sefaxersen在第一個月導入期需每2周皮下注射一次，后續維持階段每月注射一次；相比siRNA常規的每一個季度皮下注射， Sefaxersen作為ASO的依從性和費用劣勢也顯現出來。不過無傷大雅的是，目前針對CFB的小核酸藥物 Sefaxersen是絕對的First in class，保守預計領先同類競品進度至少3年。

那么除了依從性和競爭格局優勢外， Sefaxersen的療效是否能打？

Sefaxersen最新的數據是一項入組了23例經腎臟活檢確診、伴有C3沉積且 24小時尿蛋白排泄量（UPE）的幾何平均值為2.5 g/d的高危患者（均接受最大劑量RAASi標準治療，其中7例合并接受SGLT2治療）的IIa期臨床，29周療效數據顯示：

● 24小時UPE較基線降低43%（幾何平均值從 2.5g/d降至1.4g/d ），其次 尿蛋白/肌酐比值（UPCR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）降幅分別為40%和44%；

● 基線平均 腎小球濾過率（ eGFR ） 為70.4 mL·min?1·1.73 m?2，至第29 周仍保持穩定（平均73.2 mL·min?1·1.73 m?2）；另外 鏡下血尿的患者比例從基線的43%降至第29周的14%。

安全性方面， 治療期間報告1例嚴重不良事件，與研究藥物無關。另有3例受試者出現一過性、可逆的丙氨酸氨基轉移酶升高，且均繼續完成治療。

基于 Sefaxersen對 24h-UPE和 eGFR這兩項IgA腎病核心臨床療效指標“一降一穩”，展現了其對腎臟的強保護能力。同樣我們亦可以簡單拿 伊普可泮的數據進行比較， 9個月UPCR幾何均值較安慰劑下降38.3%，從這一數據來看 Sefaxersen的小樣本療效數據和 伊普可泮相近。

目前， 伊普可泮已經獲批PNH、IgA腎病和補體C3腎小球病 并在持續拓展膜性腎病、狼瘡腎炎等新適應癥，諾華預計其銷售峰值為30億美元；同樣，這一預測也可以作為對 Sefaxersen銷售峰值預測的參考。

02

Cemdisiran同樣值得重視

再生元的 Cemdisiran是一款靶向補體C5的siRNA療法，C5是補體經典激活通路的一個關鍵蛋白，圍繞這一關鍵蛋白研發的分子已非常廣泛，包括重磅炸彈 依庫珠單抗、拉武利珠單抗等。

盡管 Cemdisiran首個撞線的注冊性三期臨床并非腎科領域疾病，但依舊可以從gME的三期臨床療效中看到其競爭力。

在這里直接附NIMBLE/BIMBLE三期研究的核心數據：1）單藥24周時MG-ADL較安慰劑改善幅度為-2.30分（分別優于依庫珠單抗/瑞利珠單抗的-1.7~-1.9分），QMG較安慰劑改善幅度為-2.77分；2）Cemdisiran單藥平均補體活性抑制約74%，與C5單抗帕澤利單抗聯合近99%抑制，這一數據證明完全的補體抑制不一定得到更好的療效；3）24周安慰劑對照期內未見腦膜炎奈瑟菌感染，嚴重TEAE發生率單藥為3%、聯合療法為9%、安慰劑為14%。

Jefferies認為Cemdisiran基于MG-ADL潛在同類最佳的療效提升，以及12周一次的醫護人員皮下注射依從性優勢，在gME適應癥峰值潛力可達10億美元。

同樣， Cemdisiran 在IgA腎病領域的II期臨床展現的潛力不俗（不過在IgA腎病中采取了更高強度的治療，每4周注射一次600mg），入組了31名進行32周的治療，主要終點是 24h- UPCR改善。

在第32周時治療組24h-UPCR較基線下降31.4%，較安慰組下降37.4%；另外，治療組77.2%患者觀察到血尿減少，安慰劑組22.2%。

eGFR年化斜率上，治療組-6.76 mL·min?1·1.73 m?2，安慰劑-11.90 mL·min?1·1.73 m?2；兩組LS均值差5.14/年，這接受提示接受Cemdisiran治療的患者腎功能下降趨勢更緩但仍需進一步驗證。

本文為什么把 Cemdisiran放到Sefaxersen后面說呢，至少目前我們對于Cemdisiran在IgA腎病這個大適應癥上的優勢和進展有一些疑慮：1）24h-UPCR下降的絕對值不夠高，雖然較安慰劑下降至接近38%（但患者基線設計治療組的幾何平均值分別為2.0g/d和2.9g/d，拉得太開更容易做出差異導致數據確信度下降）；2）由于給藥劑量大，可以看到在gME的12周注射需要醫護人員（未來上市有機會轉為自用），而大概率在IgA腎病領域每4周一次高強度給藥同樣存在這樣的問題，這樣依從性優勢會下降；3）以及在2025年10月再生元企業展示PPT中，公司并未把IgA腎病囊括在Cemdisiran主打適應癥集合里。

03

國內腎科siRNA新勢力

腎科方向的小核酸國產新勢力，相對心血管可能沒那么擁擠，短期競爭格局顯得更加明朗，這里主要提及上市公司的管線。目前，國產腎科小核酸藥物的開發主要還是集中在單靶點方向，經典、凝集素和替代通路關鍵蛋白均有涉及，同時也有部分Biotech進行雙靶方向開發，階段較早。

即將在1月9日港股上市的瑞博生物，其核心遞送技術平臺 RiboPepSTAR?正在進行腎臟靶向遞送驗證 ， 靶向C5的siRNA藥物RBD7007更是在臨床前數據展示出對循環C5蛋白水平和肝臟C5 mRNA表達的有效和持續抑制，具有很強的PK/PD相關性。

石藥集團 依托GalNAc肝臟靶向遞送技術和全序列化學修飾策略顯著延長基因沉默作用時間搭建了自研的小核酸技術平臺，除了PCSK9、AGT、Lp（a）靶點外，靶向C5的siRNA管線SYH2061也在2025年11月進入臨床，臨床前研究顯示SYH2061藥效持續性較同類產品提升40%以上，有望將給藥頻率降低至數月一次。

前沿生物在腎科siRNA方向極為差異化，公司開發了 全球首創的MASP-2/CFB雙靶siRNA產品FB7011，其臨床前數據展現了出色的潛力： 1）單次給藥可維持16周的靶蛋白抑制，支持3-6個月給藥一次；2）在等摩爾劑量下FB7011展示出較單靶siRNA藥物在治療核心指標上的更優療效（提升幅度10-29%）；3）在IgA腎病獼猴模型中，相較于陽性對照藥（已上市的小分子補體抑制劑），FB7011在uPCR降幅提高1 6%，uTP降幅提高18%，eGFR改善幅度提高10%。

另外，單靶MASP-2 siRNA產品FB7013已進入IND階段，而無論是FB7011、FB7013還只是一代平臺的的產物，自主開發了siRNA分子的全球創新遞送載體ACORDE，具備具有選擇性靶向肝外組織的精準遞送能力，新一代siRNA產品值得期待。

國內其他在腎科siRNA有布局的圣因生物、舶望制藥等也正在港交所排隊等待IPO的許可，屬于小核酸賽道的大時代即將到來。

結語：盡管心血管賽道的小核酸管線給我們呈現了大量BD交易的成績單，但交易的動能仍然旺盛，隨著INHBE、ALK7 siRNA在減重代謝領域的驗證，新的、更大的交易誕生只是時間問題， 而 前瞻性來判斷，腎科領域則是下一個肉眼可見的應許之地。

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