J?Extracell?Vesicles丨項鵬/汪建成團隊發現肌成纖維細胞外囊泡驅動肺纖維化級聯放大反應的新機制

特發性肺纖維化（ IPF ）是 一種慢性、進行性、纖維化性間質性肺疾病 ，其特征為肌成纖維細胞異常活化以及細胞外基質過度沉積， 確診后 平均生存期不足 3 年 ， 缺乏有效治療手段 。現有研究 發現 IPF 患者 和動物模型 的支氣管肺泡灌洗液中 存在大量 細胞外囊泡（ Extracellular vesicles ， EV ） ， 并 在 肺纖維化的發生發展中發揮 了 重要 作用。 然而 ， 驅動 EV 合成 和分泌增加的分子機制 尚 未闡明 。

近日，中山大學 項鵬、汪建成 團隊 于 Journal of Extracellular Vesicles 在線發表了題為Myofibroblast-derived extracellular vesicles drive profibrotic cascade amplification in pulmonary fibrosis viatheNestin-Rab7 axis的最新研究 ，揭示了細胞骨架蛋白Nestin的新功能——通過Rab7-GTP酶介導抑制多囊泡內體（ MVB ）降解，從而促進肌成纖維細胞胞外囊泡分泌和肺纖維化級聯放大反應。該研究為干預肺纖維化及相關慢性肺臟疾病提供了全新靶點。

Nestin 作為經典的 VI 型中間絲蛋白，長期以來被視為干 / 祖細胞的標志物。近年來，項鵬團隊在該領域進行了系統性探索，前期發現 Nestin 在細胞抗氧化應激、 細胞器 穩態、囊泡運輸中均扮演關鍵角色 （ Nat Commun . 2018 ， 2019 ； J Hepatol. 2021 ； Eur Respir J. 2022 ； Adv Sci . 2025 ） ， 并觀察到 肺 纖維化中 肌成纖維細胞 EV 水 平與 Nestin 表達呈正相關。 然而， Nestin 如何影響 肌成纖維細胞 EV 分泌 過程尚未闡明。該研究首次發現， 肌成纖維細胞來源的 EV 可以 進一步放大促 肺 纖維化 級聯 反應 。 敲低 Nestin 不僅抑制 EV 的釋放，還削弱了其促進 TGF-β 誘導的肌成纖維細胞 激活 的能力 。 Nestin 通過招募 TBC1D15 導致 Rab7 失活，從而 抑制 多泡體 （ M ultivesicular body ， MVB） 降解，促進 EV 的分泌。 進一步 使用 Rab7 激動劑 ML-098 可以顯著減輕小鼠肺纖維化程度 。

示意圖： Nestin 通過 抑制肺肌成纖維細胞 MVB 的 降解 ，促進 EV 分泌 ， 驅動促 纖維化級聯 放大 反應

綜上所述， 我們的研究結果 首次 揭示了 Nestin 通過 抑制肌成纖維細胞中 MVB 經 Rab7 的降解過程 上調 EV 分泌 水平， 闡明 Nestin- Rab 7 信號 軸 在 EV 促進肌 成纖維細胞級聯活化 和 肺 纖維化 進程 中 的 關鍵 角色 ， 為闡明 IP F 的發病機制、發現 IPF 治療的新靶點提供理論依據。

中山大學中山醫學院項鵬教授、中山大學附屬第七醫院汪建成研究員為共同通訊作者。團隊成員 賴曉帆 、 肖勇 、 林瑩瑩 、 姚森譽、王濱 為文章的共同第一作者。

DOI:http://dx.doi.org/10.1002/jev2.70223

制版人：十一

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