Eur Heart J | 腦梗死中神經元釋放的 DKK2 如何放大損傷效應？找到腦梗后損傷發生的關鍵作用因子

性缺血性腦卒中（腦梗死）的標準治療是在黃金時間內開通閉塞血管，恢復腦組織的血液供應。然而臨床上發現，即使成功再灌注，患者仍常出現嚴重的繼發損傷【1】。驟然恢復的血流雖然挽救了一部分瀕危神經元，卻同時可能引發“再灌注損傷”：血腦屏障（BBB）完整性受到破壞，腦水腫風險升高，甚至發生危險的出血性轉化【1】。與此同時，大量炎癥細胞被募集到缺血再灌注區域，產生的炎癥因子進一步損害腦組織。結果，許多患者在血管再通后仍遺留嚴重的神經功能缺損，甚至病情惡化。如何降低再灌注治療帶來的繼發腦血管損傷，是當前卒中治療亟待解決的臨床難題。

近日，中國科學院深圳先進技術研究院（簡稱“深圳先進院”）醫藥所馬寅仲副研究員，聯合吉林大學第一醫院暢君雷教授、南方醫科大學附屬東莞醫院（東莞市人民醫院）石鑄主任醫師及南方醫科大學南方醫院黃凱濱副主任醫師等團隊，在心腦血管領域國際權威期刊European Heart Journal發表題為Dickkopf-related protein 2 Impairs Neurovascular Wnt Signalling and Worsens Stroke Outcome的最新研究成果。合作團隊歷時五年，從基礎研究到臨床樣本驗證，揭示了一種在缺血狀態下由神經元大量分泌的蛋白質——Dickkopf-related protein 2 (DKK2)在缺血性腦卒中發生后，加劇神經血管損傷的關鍵作用，為腦卒中治療提供了新的藥物治療靶點。

神經元釋放的 DKK2：“錯誤信號”浮出水面

針對上述再灌注損傷之謎，深圳先進院研究團隊將目光投向腦梗死后的內源性信號分子。結果，一個意想不到的“元兇”浮出水面：神經元自身大量釋放的一種 Wnt 通路抑制劑——DKK2。Wnt/β-連環蛋白信號通路對維持腦血管穩定和神經元存活至關重要，而 DKK 家族蛋白會通過競爭性結合 Wnt 受體共因子 LRP5/6 而抑制該通路【2】。研究人員發現，在缺血損傷后，小鼠腦組織中 Dkk2 基因和蛋白表達顯著上調；組織染色顯示，這種異常表達主要出現在神經元中，而非星形膠質或內皮細胞（圖1）。換言之，受損的神經元反而分泌出一種錯誤信號（DKK2），可能在無意中加劇了腦損傷。

功能驗證：DKK2 加劇神經損傷與血腦屏障破壞

研究團隊進一步通過動物實驗驗證了 DKK2 對腦損傷的影響。結果明確支持這一“反向加害”假說：當過表達 DKK2 時，腦梗死體積顯著增大，神經功能缺損評分惡化。相反，在 Dkk2 基因敲除小鼠或給予 DKK2 中和抗體的情況下，神經元死亡減少，血腦屏障破壞和腦水腫程度減輕，動物的神經功能恢復也明顯改善。值得注意的是，即便在沒有缺血的條件下，外源性增加 DKK2 也會對腦組織產生負面影響——例如導致血管內皮緊密連接蛋白減少、輕度 BBB 通透性升高等。這些證據表明，DKK2 并非無辜的旁觀者，而是卒中后損傷效應的放大器。

作用機制：RXRα 介導 DKK2 上調，抑制 Wnt 通路

那么，腦卒中后神經元為何會釋放 DKK2？研究進一步揭示了 DKK2 上調的分子開關。原來，缺血環境下神經元內的核受體 RXRα（視黃酸 X 受體 α）被激活，作為轉錄因子直接促進了 Dkk2 基因的表達。實驗顯示，抑制 RXRα 的活性可以顯著降低缺血神經元中 DKK2 的產生，說明 RXRα 是誘導 DKK2 過度釋放的關鍵上游分子。DKK2 一旦分泌出細胞外，就會牢牢“鎖住” Wnt/β-catenin信號通路。Wnt 通路本可促進血管內皮細胞維持緊密連接、保護神經細胞存活，但 DKK2 的存在讓這一保護性信號戛然而止。研究證實，腦組織中 DKK2 的升高直接導致 Wnt/β-連環蛋白信號顯著下調【4】。其后果是血腦屏障變得脆弱、通透性增高，神經元更易死亡，炎癥反應進一步加劇，最終放大了腦損傷范圍。

臨床相關：血清 DKK2 水平與卒中預后

為了驗證這些發現在人類中的意義，科研人員檢測了卒中患者血液中的 DKK2 水平。結果令人警醒：DKK2 水平越高，往往預示著更差的臨床結局。術后早期血清 DKK2 升高的患者，其梗死體積更大、發生出血性轉化的概率更高，并且 90 天后的神經功能轉歸較差。這一臨床相關性與動物研究的結果相呼應，提示 DKK2 可作為潛在的卒中預后生物標志物。

研究閉環與轉化前景：靶向 DKK2 的希望

至此，這項研究形成了從臨床發現到機理解析再回歸臨床驗證的完整閉環。最初的患者觀察提示 DKK2 升高可能不利于卒中預后，動物實驗和細胞實驗揭示了其致損作用機制，而后續患者數據再次印證了 DKK2 與不良結局的相關性。對于腦卒中領域而言，這一發現具有重要的轉化意義：DKK2 作為神經元釋放的可干預靶點，未來有望通過中和抗體或其他手段加以抑制，從而減少腦梗死再灌注后的繼發損傷。同時，血清 DKK2 水平有潛力發展為預測卒中預后的生物標志物，幫助臨床醫生早期識別高危患者、優化治療決策。總之，“來自內部的錯誤信號” DKK2 為腦卒中治療提供了全新思路，為減少再通治療后的腦損傷帶來了希望。

本論文的圖片摘要。

南方醫科大學附屬東莞醫院石鑄、李金蕊、深圳先進院醫藥所馮梓瑩、方程為論文共同第一作者；馬寅仲、暢君雷、石鑄、黃凱濱為論文共同通訊作者。該研究由深圳先進院牽頭完成，承擔研究的總體設計與主要的基礎實驗工作；南方醫科大學附屬東莞醫院和南方醫科大學南方醫院則負責臨床樣本的收集與分析，為研究提供了關鍵的人體數據支持。此外，吉林大學第一醫院的楊弋教授和郭珍妮教授、深圳先進院腦認知與腦疾病研究所的王楓研究員和劉晶晶博士為本研究做出了重要貢獻。

文章鏈接：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959

作者簡介：

馬寅仲，中國科學院深圳先進技術研究院副研究員、碩士生導師。長期從事腦血管疾病的創新藥物研發與轉化醫學研究，圍繞腦卒中后急性損傷向慢性進行性腦損害轉化的內在機制，逐步形成了以“病理機制解析—關鍵靶點確立—干預策略驗證”為核心的系統性研究框架。以第一或通訊作者在 European Heart Journal、Pharmacological Research 等國際高水平期刊發表論文二十余篇，相關成果系統涵蓋卒中動物模型構建、神經血管損傷機制解析、內皮脂質代謝與轉運異常，以及基于生物材料的創新溶栓策略研發。團隊長期招聘博士后崗位，有意申請者可投遞個人簡歷。

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制版人：十一

參考文獻

[1] Mizuma A, You JS, Yenari MA. Targeting Reperfusion Injury in the Age of Mechanical Thrombectomy.Stroke2018;49:1796-1802.

[2] Qin K, Yu M, Fan J, Wang H, Zhao P, Zhao G, et al. Canonical and noncanonical Wnt signaling: Multilayered mediators, signaling mechanisms and major signaling crosstalk.Genes Dis2024;11:103-134.

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