機(jī)器人助力金屬化合物成就抗生素新突破

科學(xué)家借助機(jī)器人和“點擊化學(xué)”技術(shù)，制造出了包含金屬的、可能成為未來抗生素的活性成分。

一項新研究發(fā)現(xiàn)，銥金屬絡(luò)合物是一種非常有前景的新型抗生素類藥物，盡管這個想法聽起來似乎有些違背常規(guī)。這個化合物是在去年12月發(fā)表于《自然通訊》雜志上的一項研究報告中涉及的600多種化合物之一。該研究使用機(jī)器人合成化合物，將金屬和有機(jī)分子結(jié)構(gòu)單元結(jié)合起來，僅用一周時間就構(gòu)建了一個龐大的化學(xué)分子庫。

該研究的主要作者、英國約克大學(xué)的無機(jī)化學(xué)家安吉洛·弗雷說，這種簡化方案同樣也制造出了其他5種潛在抗生素，可以極大加速藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程，并促進(jìn)化學(xué)研究其他平行領(lǐng)域的發(fā)展。

隨著耐藥細(xì)菌感染日益普遍，人們需要有效的新抗生素來殺死對現(xiàn)有藥物不再有反應(yīng)的細(xì)菌。迄今為止，研究主要集中在有機(jī)分子（即碳基分子）上，金屬絡(luò)合物幾乎未得到探索。

與形態(tài)扁平的有機(jī)分子相比，這些含金屬化合物在形狀上存在顯著差異；其三維形態(tài)賦予了它們獨特的化學(xué)和生物特性。研究報告作者說，這種屬性，加上這些分子易于合成，使它們成為未來抗生素一個令人興奮的潛在來源。

但由于有關(guān)金屬絡(luò)合物抗菌特性的現(xiàn)有數(shù)據(jù)很少，弗雷團(tuán)隊需要一種有效的方法來盡可能多地快速制造和測試化合物。他們的解決方案是將直接有效的化學(xué)手段與最先進(jìn)的自動化技術(shù)相結(jié)合。

研究團(tuán)隊首先創(chuàng)建了由192種不同配體組成的配體庫，這些配體是連接金屬中心并決定整個絡(luò)合物最終特性的有機(jī)分子。他們用液體處理機(jī)器人進(jìn)行"點擊化學(xué)"反應(yīng)來完成這一過程。這一有效的反應(yīng)能夠?qū)煞N稱為疊氮化物和炔烴的起始原料融合在一起，構(gòu)建被稱為三唑的含氮環(huán)。這些氮環(huán)能與金屬牢固結(jié)合。

在流程的下一步，機(jī)器人將這192種配體中的每一種分別與5種不同的金屬結(jié)合，總共生成了672種金屬絡(luò)合物。

弗雷說："我們選擇使用液體處理機(jī)器人進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，因為它只需以正確比例將不同試劑結(jié)合在一起。"他說，在制造出疊氮化物后，"然后我們加入炔烴和催化劑進(jìn)行點擊反應(yīng)，接著再用這些配體連接不同的金屬。這都可以用機(jī)器人在一個容器中完成"。

研究團(tuán)隊對每種產(chǎn)物進(jìn)行了分析，以確認(rèn)已形成預(yù)期絡(luò)合物，然后立即測試其抗菌活性和對人類細(xì)胞的潛在毒性。通過這種方式，研究團(tuán)隊快速識別出了最安全且效力最強(qiáng)的化合物，而沒有在漫長的純化步驟上浪費時間。

弗雷解釋說："它使我們能從數(shù)百種化合物中篩選出幾十種令人感興趣的化合物。"

含有銥和錸的絡(luò)合物表現(xiàn)出特別高的抗菌活性。總的來說，其中59種銥化合物和61種錸化合物抑制了金黃色葡萄球菌的生長，這是導(dǎo)致醫(yī)院感染的重要原因，感染程度從輕度到致命不等。這兩種金屬對人類細(xì)胞的毒性各不相同。根據(jù)這些初步篩選結(jié)果，研究團(tuán)隊選擇了六種能夠最有效地平衡抗菌活性和低毒性的化合物進(jìn)行進(jìn)一步研究。

弗雷說："當(dāng)我們識別出那些真正有前景的化合物時，我們就可以回到實驗室，重新制造它們，分離并表征它們，以確認(rèn)之前我們在（未提純的）混合物中看到的結(jié)果。"

在第二輪測試中，一種銥絡(luò)合物明顯脫穎而出。這種化合物對細(xì)菌的活性大約是對人類細(xì)胞毒性的50到100倍。這種巨大差異對于確保絡(luò)合物在有效治療感染的同時對人體組織安全至關(guān)重要。

沒有參與這項研究的澳大利亞昆士蘭大學(xué)分子生物科學(xué)家馬克·布拉斯科維奇對弗雷團(tuán)隊研究方法的效率以及自動合成所產(chǎn)生的化合物的多樣性印象深刻。然而他說，要將他們的候選抗生素轉(zhuǎn)化為可行的臨床藥物，還有大量工作要做。

他在發(fā)給趣味科學(xué)網(wǎng)站的電子郵件中說，"最重要的下一步"是證明最有前景的化合物具有藥物特性，這意味著它們在化學(xué)性質(zhì)上是穩(wěn)定的，并且對人體沒有很多脫靶效應(yīng)。此外，研究需要展示這些化合物在生物體內(nèi)如何發(fā)揮作用，他說"最好在感染研究的'金標(biāo)準(zhǔn)'小鼠模型上進(jìn)行"。

為了讓這些潛在的抗生素獲得臨床使用批準(zhǔn)，最終將在實驗室動物身上進(jìn)行研究，隨后進(jìn)行臨床試驗，以最終證明這些藥物對人類既安全又有效。

不過弗雷打算先在這個初步化合物庫的基礎(chǔ)上，利用人工智能幫助確定特定的性質(zhì)目標(biāo)。他說："我們可以利用這些數(shù)據(jù)做出更明智的決定。所以我們可以進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)和模型訓(xùn)練，將哪些結(jié)構(gòu)特征與良好的活性和低毒性關(guān)聯(lián)起來，然后讓模型預(yù)測接下來我們應(yīng)該制造哪些化合物。"

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