鞭毛蛋白：疫苗佐劑與癌癥免疫治療的雙重潛力股

摘要：鞭毛蛋白作為細菌鞭毛的核心結構蛋白，是近年來免疫領域的“寶藏分子”。它既能激活先天免疫與適應性免疫，又能作為疫苗佐劑增強免疫應答，還在癌癥免疫治療中展現出強大潛力。本文結合多項臨床與臨床前研究，用通俗語言拆解鞭毛蛋白的作用機制、應用場景及挑戰，帶大家看清這個細菌蛋白如何跨界成為感染性疾病和癌癥治療的新希望。全文搭配原研究圖表，更直觀呈現核心發現。

書籍目錄

已獲批藥物研發的生命周期2025年新版書籍

掃碼即可加入讀書！

一、細菌的 “運動部件” 竟是免疫激活高手

很多人不知道，細菌用來游動的鞭毛，其核心成分鞭毛蛋白（Flagellin）藏著強大的免疫調節能力。這種蛋白由 D0、D1、D2、D3 四個結構域組成，整體形態酷似希臘字母“Γ”，正是這種特殊結構讓它能被人體免疫系統精準識別。

它的厲害之處在于，能同時激活細胞表面的TLR5 受體和細胞質內的NLRC4 炎癥小體，相當于給免疫系統按下“雙啟動鍵”。這一過程會促使免疫細胞釋放 IL-1β、TNF-α 等促炎細胞因子，快速喚醒先天免疫，還能帶動 T 細胞、B 細胞等適應性免疫細胞 “全力作戰”（圖 1）。

作為病原體相關分子模式（PAMP），鞭毛蛋白天生就是免疫系統的 “警報器”。它能搭建起先天免疫與適應性免疫的橋梁，這種雙重激活特性，讓它跳出了單純 “細菌結構蛋白” 的范疇，成為疫苗開發和癌癥治療的關鍵候選分子。

二、疫苗佐劑界的 “全能選手”：從感染病到多耐藥菌

在疫苗領域，佐劑是提升免疫效果的 “黃金搭檔”。鞭毛蛋白憑借獨特的免疫激活能力，成為佐劑界的 “全能選手”，在多種感染性疾病防控中表現亮眼。

最具代表性的是鼠傷寒沙門氏菌鞭毛蛋白（STF），它在流感、狂犬病、登革熱等疫苗中都展現出優異效果。比如添加 STF 的狂犬病疫苗，免疫效果比普通疫苗提升了 13 倍；針對 H5N1 禽流感的疫苗，加入 STF 后能顯著提高黏膜 IgA 抗體水平，增強黏膜免疫屏障（表 1）。

面對棘手的多重耐藥菌，鞭毛蛋白也有妙招。研究發現，STF 衍生物 FLAMOD 與慶大霉素聯合使用，能大幅降低肺炎克雷伯菌在肺部的定植量，還能招募更多中性粒細胞到感染部位，顯著提高小鼠存活率。

不僅如此，傷寒沙門氏菌、大腸桿菌等多種細菌的鞭毛蛋白，也在鼠疫、瘧疾等疫苗研發中嶄露頭角。部分流感疫苗已進入臨床階段，證實了鞭毛蛋白作為佐劑的安全性和有效性（表 2）。

三、癌癥免疫治療的新突破口：鞭毛蛋白的抗癌魔法

當大家還在關注傳統化療、靶向治療時，鞭毛蛋白已經悄悄在癌癥免疫治療領域開辟了新賽道。它能重塑腫瘤微環境，激活抗腫瘤免疫，成為癌癥治療的 “新武器”。

鼠傷寒沙門氏菌鞭毛蛋白在黑色素瘤、肺癌、前列腺癌等多種腫瘤模型中表現突出。通過激活 TLR5 和 NLRC4 通路，它能招募 CD8+T 細胞、NK 細胞等免疫細胞浸潤腫瘤，還能提高 IFN-γ、IL-12 等細胞因子水平，直接抑制腫瘤生長（圖 2）。

臨床研究同樣令人期待。重組腺病毒載體 Mobilan（表達沙門氏菌鞭毛蛋白）在前列腺癌 I 期臨床試驗中，不僅安全性良好，還能誘導淋巴細胞浸潤腫瘤組織，暫時升高前列腺特異性抗原，提示免疫應答被成功激活。

更驚喜的是鞭毛蛋白的聯合治療潛力。它與 PD-1 抑制劑聯合使用時，能上調腫瘤組織中 PD-1/PD-L1 表達，增強免疫檢查點抑制劑的療效，在結直腸癌模型中顯著提升腫瘤清除率（表 3）。

四、潛力背后的挑戰：鞭毛蛋白的 “成長煩惱”

雖然鞭毛蛋白前景廣闊，但要真正走進臨床應用，還得闖過幾道 “難關”。這些挑戰也讓這個 “潛力股” 的發展之路更具看點。

最突出的是免疫過度激活問題。鞭毛蛋白激活 TLR5 后，可能引發疲勞、頭痛等輕度副作用，高劑量下還可能導致 IL-6 過量分泌，誘發類敗血癥癥狀。這也是部分臨床試驗中需要嚴格控制劑量的原因。

蛋白穩定性和制劑工藝同樣棘手。鞭毛蛋白容易聚集，規模化生產時的穩定性控制的技術難題，直接影響疫苗和藥物的質量一致性。

還有預存免疫的干擾。很多人因既往細菌感染，體內已有抗鞭毛蛋白抗體，可能削弱治療效果。不過研究者正在通過改造鞭毛蛋白結構，降低其免疫原性，同時保留免疫激活功能。

五、未來可期：鞭毛蛋白的進階之路

面對挑戰，科研人員的創新思路從未停止，鞭毛蛋白的發展空間依然廣闊。

結構改造是重要方向。通過 CRISPR/Cas9 等技術修飾鞭毛蛋白結構域，既能增強 TLR5 激活特異性，又能減少過度炎癥反應。比如去除部分免疫顯性表位的衍生物，已在動物實驗中展現出更低的毒性。

靶向遞送技術讓效果更精準。用納米顆粒、病毒樣顆粒包裹鞭毛蛋白，能將其精準遞送到腫瘤部位或黏膜組織，減少全身副作用，同時提升局部免疫激活效率。

聯合治療正在成為主流。鞭毛蛋白與免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗的組合方案，在臨床前研究中已顯示出協同效應，未來有望成為癌癥治療的新范式。

人工智能技術的加入更是如虎添翼。通過 AI 預測鞭毛蛋白與 TLR5 的相互作用，能快速設計出更優的佐劑分子，大幅縮短研發周期。

鞭毛蛋白從細菌的 “運動工具”，到疫苗佐劑和抗癌利器，其跨界之旅充滿驚喜。雖然仍有挑戰，但隨著技術的不斷突破，這個小小的細菌蛋白，未來很可能在感染性疾病防控和癌癥治療領域，書寫出更精彩的篇章。

識別微信二維碼，添加生物制品圈小編，符合條件者即可加入

生物制品微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。