李貴登團隊最新Nature：發現T細胞耗竭分化的關鍵“守門員”

在癌癥免疫治療中，免疫精銳—— CD8? T 細胞常 常 在持續抗原刺激下陷入“耗竭” 的泥潭，導致 抗腫瘤能力的喪失 ，表現為效應功能衰減、抑制性受體上調、自我更新與線粒體功能受損，以及轉錄 、 表觀遺傳 和代謝 重塑 。耗竭 T細胞 具有 高度 異質性， 主要 分為具有 “干性樣”特征并 響應 免疫檢查點治療（ICB）的 前體耗竭 T 細胞（Tpex），以及功能 受損 且對ICB療法不敏感的終末耗竭T細胞（Tex term ） 。

中國醫學科學院系統醫學研究院/蘇州系統醫學研究所 李貴登 團隊 前期發現：甘露糖 代謝和酸性微環境能夠有助于促進并維持“干性樣“T細胞分化 。然 而，如何有效延緩或逆轉T細胞向終末耗竭狀態分化，從而提升抗腫瘤免疫治療效果，仍是當前免疫治療領域的核心挑戰。 深入解析T細胞耗竭分化的調控路徑及其關鍵節點 ，成為攻克這一難題的重要基礎。

腫瘤抗原觸發的TCR信號對T細胞而言，就像一把啟動抗腫瘤免疫應答的“鑰匙” 。然而，令人困惑的是——同樣 這把鑰匙，如果長期不斷地“擰著”，卻會將T細胞推向功能耗竭的深淵，導致抗腫瘤能力的喪失。 這一反常現象背后究竟隱藏著怎樣的分子“調諧器”，能將持續的抗原刺激 轉譯成耗竭程序 ，從而決定T細胞的命運？這是 T細胞生物學領域長期懸而未決的核心科學問題 。

202 6 年1 月 1 4 日， 中國醫學科學院系統醫學研究院/蘇州系統醫學研究 所 李貴登 團隊與Fred Hutchinson癌癥研究中心的 Philip D. Greenberg 團隊合作 ， 在 Nature 和 Immunity & Inflammation 上同步發表題為： The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8 + T Cell Dysfunction 和 Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion 的兩篇研究論文。 這兩項研究 首次揭示： 持續的TCR刺激通過抑制 FOXO1 的轉錄活性，導致E3泛素連接酶KLHL6的持續下調，而這一分子事件正是驅動 T 細胞走向耗竭的關鍵開關 。 隨著KLHL6水平下降，耗竭核心調控因子TOX以及線粒體穩態因子PGAM5過度上調，進而啟動耗竭程序并破壞線粒體功能 。 二者共同推動T細胞邁向功能衰竭，使其逐漸失去對腫瘤的有效殺傷能力。相反，如果提升KLHL6的表達，則能有效抑制耗竭發生，增強T細胞的長效抗腫瘤功能。

這一發現不僅從根本上回答了“持續TCR信號如何驅動T細胞耗竭”這一關鍵科學問題，還將研究視角從傳統的轉錄、表觀遺傳調控拓展到蛋白信號轉導與蛋白穩態這一嶄新維度，為構建 T 細胞耗竭的整體調控框架提供了重要理論依據。更重要的是，KLHL6及其調控軸作為關鍵節點，為開發新型T細胞免疫治療策略提供了極具潛力的新靶點，有望推動CAR-T、TCR-T等細胞免疫治療進一步突破當前普遍面臨的“耗竭瓶頸”。

表觀遺傳及轉錄調控的重塑是T細胞耗竭分化的關鍵驅動因素。然而，作為遺傳信息的最終功能執行者，蛋白質自身的穩態調控在這一過程中的作用尚有待深入探索。此前研究發現， 錯誤折疊蛋白質在細胞內積累會引發 “ 非經典蛋白毒性應激反應 ” ，從而推動T細胞走向耗竭 。 然而，細胞自身的“蛋白質降解系統”（負責清理廢蛋白質）在此過程中是否起作用，尚不明確 。為回答這一問題，研究團隊首先整合分析了來自病毒感染和腫瘤模型的CD8 + T細胞基因表達數據，從中 提煉出 兩個核心基因模塊，用以系統解析T細胞耗竭的特征。 該 算法能穩定地追蹤T細胞在不同生理狀態下的動態變化軌跡，并準確區分其功能狀態 。 利用這一計算方法，團隊 發現蛋白質降解系統相關通路在耗竭和線粒體功能紊亂的 T 細胞中發生明顯改變，強烈提示該途徑與 T 細胞功能紊亂密切相關 。

泛素化系統作為精確的蛋白質質量監控機制，可 通過調控特定蛋白質的降解參與多種生理過程 。 研究團隊 設計了一種 基于 計算分析指導 的“雙重”CRISPR篩選策略 ，從前述核心基因模塊中鎖定潛在的E3泛素連接酶作為篩選目標，系統性評估了它們在T細胞耗竭和線粒體功能中的作用。通過該篩選，研究人員成功 鑒定出 KLHL6 為能夠同時調控 T 細胞耗竭程序和細胞內能量代謝的關鍵泛素化酶 。 后續實驗表明， 增強 KLHL6 表達可顯著提升T細胞的腫瘤殺傷能力并改善其線粒體功能。值得注意的是 ，KLHL6過表達顯著增加了Tpex（Ly108?TIM-3?）細胞的比例與絕對數量，同時降低了Tex term （Ly108?TIM-3?）細胞的比例 。通過追蹤T細胞的分化路徑，研究進一步確認 KLHL6 過表達能夠有效阻止 Tpex 細胞向終末耗竭狀態分化，并通過維持 Tpex 細胞的自我更新和存活能力，實現持久抗腫瘤免疫應答 。

進一步， 為探究KLHL6 調控 T細胞耗竭的具體機制，研究團隊采用E3底物泛素化標記技術結合質譜分析與生化驗證， 鑒定出 TOX 和 PGAM5 是 KLHL6 的直接作用底物 。在慢性感染或腫瘤微環境中 ，持續性TCR信號引起KLHL6表達下降，進而削弱對TOX的泛素化降解，促使TOX蛋白積累，加速T細胞耗竭程序的啟動及向終末表型分化。同時，KLHL6表達下調還會通過PGAM5-Drp1信號軸誘導線粒體過度分裂和呼吸功能損傷，進一步加劇T細胞耗竭程度。

值得注意的是，慢性TCR信號如何驅動KLHL6下調，仍是一個關鍵未解問題。研究團隊同步發表于 Immunity & Inflammation 的研究解答了這一難題，闡明了該機制拼圖中缺失的關鍵一環。研究證明， KLHL6 的表達受到 TCR 信號的精密調控 。TCR信號通過PI3K-AKT-FOXO1軸在轉錄水平抑制KLHL6表達，從而建立了一條從持續抗原暴露到T細胞耗竭的完整調控回路。具體而言，作者發現短期TCR信號刺激會通過AKT-FOXO1通路短暫抑制KLHL6的轉錄表達，但隨后其表達會恢復正常；然而， 在持續的TCR信號刺激下，這種抑制狀態被長期維持，導致KLHL6水平持續偏低，最終引發T細胞耗竭 。這些發現為解釋為何是慢性（而非急性）TCR刺激促使T細胞走向耗竭提供了有力依據。

綜上所述， 這一基礎生物學發現確立了泛素連接酶 KLHL6 在慢性感染或腫瘤背景下調控 T 細胞功能的核心地位 ，也為理解持續抗原刺激下 TCR 信號如何從激活信號轉變為耗竭程序提供了機制性解答 。 該研究不僅從蛋白質穩態角度深化了對T細胞耗竭機制的理解，也為未來開發能夠同時降解TOX和PGAM5的蛋白降解靶向嵌合體，或篩選能夠增強KLHL6表達及活性的小分子藥物 提供了理論基礎和潛在靶點 ， 有望為提升T細胞免疫治療效果提供新的干預手段。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-099268

https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00023-z

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