Gut丨郝繼輝/劉靜團隊揭示CLDN18.2靶向治療耐藥機制并提出逆轉(zhuǎn)策略

CLDN18.2 作為一種在多種消化系統(tǒng)腫瘤中特異性高表達并定位于細胞膜表面的蛋白，正日益成為該領(lǐng)域備受矚目的潛在治療靶點。當前，靶向 CLDN18.2 的療法已在胃癌及胃食管結(jié)合部腫瘤中顯示出令人鼓舞的臨床療效；然而，在胰腺癌患者群體中，同類治療方案臨床響應仍存在明顯局限。

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院郝繼輝教授 與 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院劉靜教授 聚焦于 CLDN18.2 靶向治療 在胰腺癌中療效受限的機制 及其逆轉(zhuǎn)策略 開展系列性研究 。 團隊此前發(fā)現(xiàn) CD64 + CAFs 誘導 CLDN18.2/CD3 雙特異性抗體 耐藥的機制 于 2024 年 11 月發(fā)表于消化系統(tǒng)領(lǐng)域頂刊 Gut。近日，Gut期刊發(fā)表了團隊聚焦于 CLDN18.2 分子功能及靶向治療耐藥機制的另一項研究，題為：KRAS mutation-driven O-GlcNAcylation of CLDN18.2 enhances the progression of pancreatic cancer and reduces the efficacy of CLDN18.2-targeted therapy。

研究 創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)了 CLDN18.2 蛋白在 T204 位點 可 發(fā)生 O- GlcNAc 糖基化修飾，這一關(guān)鍵修飾 的發(fā)生 導致 CLDN18.2 在細胞質(zhì)內(nèi)異常累積，而非正常定位于細胞膜。 團隊研究發(fā)現(xiàn) 這種胞質(zhì)滯留的 O-GlcNAc - CLDN18.2 不僅失去作為理想靶點的特性，更轉(zhuǎn)變?yōu)轵?qū)動腫瘤惡性進展的因子 。 O-GlcNAc - CLDN18.2 與磷酸酶 PTP1B 的結(jié)合 減弱， 增強 了 自身磷酸化 水平 ，進而 通過與 Src 的 SH2 結(jié)構(gòu)域相互作用， 招募并激活 Src 激酶，促進 胰腺癌 的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移 能力 。 在人源化 PDX 模型中，團隊驗證了 CLDN18.2 的 O- GlcNAc 修飾 顯著 削弱了 CLDN18.2 靶向治療的敏感性。 抑制 CLDN18.2 的 O- GlcNAc 修飾 可促使更多 CLDN18.2 定位回歸于細胞膜并增強 CLDN18.2 靶向治療的敏感性。 胞質(zhì) CLDN18.2 及其 O- GlcNAc 修飾形式是 PDAC 獨立的強不良預后因子。這意味著，未來臨床檢測 CLDN18.2 表達時，須區(qū)分其亞細胞定位 及 修飾狀態(tài) 來進一步指導藥物敏感性預測。 為此，團隊建立 AI 輔助的 CLDN18.2 病理判讀模型，以彌補人工判讀的局限。

為探索驅(qū)動 CLDN18.2 的 O- GlcNAc 修飾 的驅(qū)動因素，團隊通過基因組及代謝組測序發(fā)現(xiàn) 胰腺癌中 KRAS 突變與高血糖 可 激活 己糖胺生物合成通路 ( Hexosamine Biosynthesis Pathway , HBP ) ，進而 產(chǎn)生 尿苷二磷酸 -N- 乙酰葡糖胺 ( UDP- GlcNAc ) ， 驅(qū)動 CLDN18.2 蛋白 T204 - O-GlcNAc 修飾 。 針對上游驅(qū)動因素 團隊進一步探索藥物聯(lián)合治療策略 ， 發(fā)現(xiàn) 低劑量的 KRAS 抑制劑能夠有效抑制 HBP 通路的激活，減低糖基化底物 UDP- GlcNAc 的產(chǎn)生，抑制 CLDN18.2 O- GlcNAc 修飾，促使 CLDN18.2 重新定位至細胞膜，恢復其對靶向藥物的敏感性。 研究 在多種臨床前模型中 證實 ，低劑量 KRAS 抑制劑 與 CLDN18.2 靶向藥物的聯(lián)合方案展現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效果，且因劑量降低而減少了潛在毒性。

綜上所述，本研究不僅闡明了胰腺癌中CLDN18.2功能紊亂和靶向治療療效抵抗的內(nèi)在分子基礎，并將機制發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為潛在可行性的臨床治療方案。建議對KRAS突變的PDAC患者，在治療前通過病理檢測評估CLDN18.2的定位與修飾狀態(tài)，并對符合條件的患者采用“低劑量KRAS抑制劑+ CLDN18.2靶向治療”的聯(lián)合策略。這一方案有望克服單一靶向治療的局限性，為目前治療選擇匱乏的 胰腺癌 患者提供新的精準 治療希望。

全文機制示意圖： KRAS 激活與高血糖共同上調(diào)己糖胺生物合成通路（ HBP ），促進其終產(chǎn)物 UDP- GlcNAc 的生成，進而驅(qū)動 CLDN18.2 蛋白在 T204 位點發(fā)生 O GlcNAc 糖基化修飾。該修飾導致 CLDN18.2 在胞質(zhì)內(nèi)異常累積，并削弱其與磷酸酶 PTP1B 的結(jié)合，從而增強自身酪氨酸磷酸化水平，進而招募并激活 Src 激酶，最終促進腫瘤的侵襲與遷移能力。 低劑量 KRAS 抑制劑能夠抑制 CLDN18.2 的 O- GlcNAc 糖基化修飾 進而增敏 CLDN18.2 靶向治療。

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院郝繼輝教授為論文通訊作者；復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院劉靜教授為論文第一作者及共同通訊作者。天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院解永杰教授、黃崇標教授為共同通訊作者；博士 研究生 侯緒鵬、博士 后白偉偉及 周天興 副研究員 為共同第一作者。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/01/09/gutjnl-2025-336277

制版人：十一

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