Sci Adv新發現：大腦里有個“基因建筑師”，它的工作你意想不到

我們的大腦發育竟然用上了“馴化”的跳躍基因！PGBD5 是一個源自遠古轉座子的基因，在人和小鼠大腦中高度活躍，尤其在關鍵神經元里。研究發現，它并非搗亂分子，而是在發育過程中精準切割DNA，幫助神經元正常成熟。一旦 PGBD5 出現突變，就會導致智力障礙、癲癇、運動失調等神經發育疾病；小鼠缺失該基因也會出現腦變小、行為異常和癲癇。

基于此，2026年1月14日，紀念斯隆凱特琳癌癥中心Alex Kentsis研究團隊在Science Advances雜志發表了“A transposasederived gene required for human brain development”揭示了一種源自轉座酶、對人類大腦發育所必需的基因。

DNA轉座元件通常被認為只與基因組不穩定有關，但本研究發現，源自轉座酶的基因 PGBD5 在大腦發育中扮演關鍵角色。它在小鼠和人類中高度保守，對正常神經發育不可或缺：缺失 PGBD5 會導致智力障礙、運動異常和癲癇。在小鼠大腦皮層中，Pgbd5 能誘導終末分化神經元發生特定的 DNA 斷裂和體細胞基因組重排；若缺失，則谷氨酸能神經元的基因表達紊亂，進而引發神經功能異常。簡言之，PGBD5 是一個“馴化”的轉座酶基因，已進化為哺乳動物大腦發育所必需的調控因子。

圖一 PGBD5：源自轉座酶的神經發育關鍵基因

作者首先發現，PGBD5 在人和小鼠大腦中高表達，尤其富集于谷氨酸能神經元。為探究其功能，通過 GeneMatcher 找到 5個近親婚配家系、共10名患者均攜帶純合的 PGBD5 無義或移碼突變，多位于關鍵的保守結構域。這些突變導致 PGBD5 蛋白顯著減少且與疾病共分離。

腦聲常談建立了多個《動物模型構建與行為評估》交流群，群內分享各種經典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

患者臨床表現高度一致：

神經發育障礙：100% 有智力障礙、發育遲緩、嚴重語言缺陷； 癲癇（9/9）、自閉癥或社交遲緩（4/6）；運動異常：普遍肌張力低下（軀干）伴外周肌張力異常、痙攣、共濟失調（7/10）、間歇性肌張力障礙（3/10）；腦部MRI異常：胼胝體變薄（6/7）、小腦蚓部發育不良（7/7），隨年齡增長更明顯；部分有輕度面部特征（如眼距寬、耳垂厚）和身材矮小，但頭圍正常。

為驗證功能，作者構建了 Pgbd5 敲除小鼠（Pgbd5?/?）。盡管完全缺失第4外顯子，仍殘留少量截短轉錄本。另通過敲入報告小鼠證實：Pgbd5 僅在神經元表達，不在膠質細胞中。

綜上，PGBD5 是神經元特異性表達的關鍵基因，其缺失導致以智力障礙、癲癇、共濟失調肌張力障礙為核心的神經發育綜合征，揭示了源自轉座酶的基因在哺乳動物大腦發育中的必要作用。

圖二 Pgbd5缺失導致神經發育障礙與癲癇易感

作者發現，Pgbd5?/?小鼠能夠按預期孟德爾比例出生，但體型發育遲緩，大腦明顯小于野生型同窩小鼠。為模擬人類PGBD5缺乏癥的表現，他們對小鼠進行了系列行為測試：

活動性增強：Pgbd5?/?和雜合子（Pgbd5?/?）小鼠在開放環境中自發活動顯著增多；

焦慮樣行為減弱：在高架十字迷宮中，Pgbd5?/?小鼠進入開放臂的次數更多、停留時間更長，表明對高風險區域的回避減少，而雜合子小鼠表現居中，提示劑量依賴效應；

運動協調受損：雄性Pgbd5?/?小鼠在轉棒實驗中掉落更快，但抓握力正常；

感覺異常：所有Pgbd5?/?小鼠均出現熱痛覺過敏，但步態無明顯異常；

癲癇易感：多數Pgbd5?/?小鼠在接受輕微應激操作時出現局灶性運動發作甚至全身性強直陣攣性癲癇，而野生型小鼠從未發作。

進一步通過錳增強MRI分析腦結構，發現Pgbd5?/?小鼠的大腦皮層體積顯著縮小。綜上，Pgbd5缺失導致包括癲癇、運動與行為異常及腦結構改變在內的復雜神經表型。

圖三 Pgbd5驅動發育期神經元DNA斷裂

哺乳動物的大腦皮層主要在胚胎中晚期形成，小鼠在胚胎第14.5天（E14.5）時神經發生達到高峰。此時，新生的終末分化神經元從腦室區遷移到皮層地幔層的過程中，會自然產生大量DNA斷裂，并通過修復機制處理，這一過程以γH2AX為標志。

作者發現，在Pgbd5?/? 胚胎中，Tuj1陽性（即已分化的）神經元內的γH2AX焦點顯著減少，說明DNA斷裂明顯降低；但在未分化的神經前體細胞（Tuj1陰性）中則無此差異。這表明Pgbd5的作用特異性發生在神經元分化階段。

該效應具有時間特異性：在更早期的E12.5（皮層僅單層結構）未觀察到差異；且在攜帶轉座酶結構域突變的Pgbd5敲入小鼠（Pgbd5ki/ki）中，γH2AX也顯著減少，說明其功能依賴于完整的轉座酶同源結構域。

綜上，Pgbd5通過其轉座酶活性，在特定發育窗口期特異性驅動神經元中的程序性DNA斷裂或修復，是皮層正常發育所必需的。

圖四 Pgbd5介導可重復的體細胞基因組重排

作者通過高深度（90×）無PCR擴增的全基因組測序，分析了21日齡小鼠外周血單個核細胞（PBMCs），驗證其體細胞變異檢測方法的可靠性：在野生型小鼠中，免疫球蛋白基因（如Igkj1/2）存在RAG1/2介導的典型體細胞缺失，而腦組織中沒有；胎脾（E14.5）則無此類重排，符合RAG活性尚未啟動的發育規律。

值得注意的是，Pgbd5?/?小鼠的PBMCs和胎脾中特異性出現第4號外顯子的克隆性缺失，提示該方法可有效捕捉Pgbd5相關的結構變異。隨后，作者將此策略應用于比較Pgbd5?/?與Pgbd5?/?小鼠的腦組織（成年30日齡和胚胎E14.5），發現兩者的體細胞點突變數量和分布無差異，且無重復性；總體結構變異總數也無顯著差別。但關鍵區別在于：成年野生型小鼠在不同個體及腦區（如海馬、小腦、嗅球），而Pgbd5?/?小鼠中這類重復性重排顯著減少；這一現象在胚胎期尚未出現，與Pgbd5功能在發育后期才激活的時間窗口一致。

綜上，Pgbd5并非導致隨機基因組不穩定，而是指導特定、可重復的體細胞DNA重排，這些事件很可能是其在正常大腦發育中發揮生理功能的重要機制。

總結

PGBD5介導的神經元DNA重排揭示了一種進化保守的機制：馴化的轉座酶可在發育中程序性重塑體細胞基因組，為生理多樣性提供基礎，但其失調亦可能驅動疾病如RAG1/2引發白血病，PGBD5異常或導致神經發育障礙中的致病性體細胞突變。

文章來源

10.1126/sciadv.adv7530

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創新實驗方案。產品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現精細化數據采集，助力科研人員以創造性思維發掘簡易儀器的潛在科研價值。