科學通報 | 胡清源/侯宏衛(wèi)/陳歡團隊揭示煙堿與槲皮素聯(lián)用治療潰瘍性結腸炎新策略

近日，北京生命科技研究院、國家煙草質量監(jiān)督檢驗中心和煙草生物學效應重點實驗室的聯(lián)合研究團隊在《科學通報》發(fā)表了題為“煙堿與槲皮素聯(lián)用通過抑制PI3K/AKT和NF-κB通路緩解潰瘍性結腸炎”的研究論文，首次提出并驗證了煙堿與槲皮素聯(lián)用作為潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis, UC）治療新策略的有效性。該研究通過多維度實驗證明，二者聯(lián)用能夠通過重塑腸道菌群、恢復短鏈脂肪酸水平、修復結腸屏障，抑制PI3K/AKT和NF-κB炎癥通路，顯著緩解結腸炎癥狀。該成果為UC的臨床治療提供了新思路，尤其為傳統(tǒng)藥物療效不佳的患者帶來希望。

潰瘍性結腸炎是一種慢性、復發(fā)性炎癥性腸病，病變主要累及結腸和直腸，因其病程遷延、易復發(fā)，被稱為“綠色癌癥”。該病全球發(fā)病率不斷攀升，已成為備受關注的公共衛(wèi)生負擔。其發(fā)病機制復雜，涉及遺傳、環(huán)境、免疫異常、腸道菌群失調等多重因素。其中，腸道微生態(tài)失衡與黏膜屏障破壞被認為是UC發(fā)生與發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。當前臨床治療以氨基水楊酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑為主，但存在副作用大、個體差異顯著、停藥易復發(fā)等問題。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與UC發(fā)病率呈負相關，提示煙草中的活性成分可能具有治療潛力。然而，煙堿作為煙草的主要活性成分，雖在臨床實驗中顯示出抗炎效果，卻因不良反應（如惡心、頭暈）在非吸煙者中應用受限。

近年來，研究表明煙堿可通過激活α7 nAChR受體，觸發(fā)“膽堿能抗炎通路”，從而抑制巨噬細胞等免疫細胞釋放促炎因子，發(fā)揮抗炎作用。然而，煙堿的臨床應用受限于其副作用和致癮性。為此，研究團隊通過生物信息學篩選，發(fā)現(xiàn)槲皮素（一種天然黃酮類化合物，同時也是α7煙堿型乙酰膽堿受體的正向變構調節(jié)劑）可能與煙堿產(chǎn)生協(xié)同抗炎效應。槲皮素是一種具有抗氧化、抗炎和免疫調節(jié)特性的天然成分，被報道具有改善UC的潛力。因此，研究團隊假設：將半劑量煙堿與半劑量槲皮素聯(lián)用，不僅可增強治療效果，還能避免副作用。為此，他們構建了葡聚糖硫酸鈉（Dextran sulfate sodium salt, DSS）誘導的小鼠結腸炎模型，系統(tǒng)評估了這一聯(lián)合策略的有效性與機制。

研究采用C57BL/6J雄性小鼠，建立DSS誘導的急性UC模型，并將其分為多組進行干預，包括對照組、DSS模型組、陽性藥物（5-氨基水楊酸，即5-ASA）組、煙堿單用組、槲皮素單用組及煙堿+槲皮素聯(lián)合組。通過監(jiān)測體重變化、疾病活動指數(shù)（Disease Activity Index, DAI）、結腸長度、組織病理學評分等指標，評估各組療效。此外，研究還綜合運用了16S rRNA測序、氣相色譜-質譜技術、蛋白質免疫印跡、轉錄組測序等方法，深入分析了腸道菌群結構、短鏈脂肪酸代謝、炎癥因子水平及關鍵信號通路的變化。

結果顯示，與單一用藥相比，半劑量煙堿與半劑量槲皮素聯(lián)用在小鼠體重恢復、DAI評分降低、結腸長度維持及組織病理學改善方面均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢（圖1）。聯(lián)合治療還顯著上調了緊密連接蛋白ZO-1和黏蛋白MUC2的表達，有效修復了受損的腸道黏膜屏障?？梢?，半劑量煙堿與半劑量槲皮素聯(lián)合用藥顯著改善臨床癥狀與腸道屏障。

圖1 煙堿與槲皮素聯(lián)用顯著緩解DSS誘導的結腸炎癥狀。

（a）體重變化趨勢；（b）疾病活動指數(shù)評分；（c）結腸長度對比；（d）結腸組織H&E染色切片；（e）組織學評分；（f）促炎細胞因子水平。

通過16S rRNA測序，研究發(fā)現(xiàn)DSS處理導致小鼠腸道菌群多樣性下降，有益菌（如梭菌綱、真桿菌目）減少，促炎菌（如毛螺菌科）增多。而聯(lián)合用藥顯著逆轉了這一趨勢，恢復了菌群平衡。進一步代謝組學分析表明，聯(lián)合治療還顯著提升了乙酸、丁酸、丙酸和戊酸等短鏈脂肪酸的水平，這些代謝物在免疫調節(jié)和屏障修復中發(fā)揮關鍵作用?？梢?，聯(lián)合用藥重塑腸道菌群與恢復代謝產(chǎn)物。

轉錄組與蛋白水平分析揭示，煙堿與槲皮素聯(lián)用可顯著抑制PI3K/AKT和NF-κB通路的激活。通過激動劑反向驗證實驗，研究確認這兩條通路的抑制是聯(lián)合治療發(fā)揮保護作用的核心機制。此外，研究還提出槲皮素作為α7 nAChR的正向變構調節(jié)劑，可能增強煙堿對該受體的激活效應，進而協(xié)同調控下游炎癥信號?？梢?，抑制PI3K/AKT與NF-κB炎癥通路是聯(lián)合用藥改善UC的重要分子機制。

本研究首次系統(tǒng)闡明了煙堿和槲皮素聯(lián)用在潰瘍性結腸炎治療中的協(xié)同效應與作用機制。該策略不僅有效緩解了結腸炎癥狀，還通過“菌群-代謝物-上皮細胞”軸實現(xiàn)了對腸道微環(huán)境的整體調控，為UC的臨床治療提供了新思路。盡管前景可觀，研究團隊也指出該策略在臨床轉化中仍面臨挑戰(zhàn)，槲皮素的口服生物利用度低，可借助納米載體等技術提升其吸收與靶向性；長期用藥安全性也需進一步評估。未來可進一步開展臨床前安全性與藥代動力學研究，并探索該聯(lián)合方案在其他炎癥性腸病中的應用潛力。只有基礎研究與應用轉化雙輪驅動，才能將這一新型治療策略推向臨床。

馬歡歡（北京生命科技研究院）為第一作者。侯宏衛(wèi)研究員與陳歡研究員為共同通訊作者。胡清源研究員對本研究的設計與實施提供了重要指導。研究獲得北京生命科技研究院一般項目（2023000CC0160） 資助。作者感謝所有參與本研究的實驗人員與合作單位在技術支持和數(shù)據(jù)分析中提供的幫助。

文章信息

馬歡歡，王紅娟，陳歡，等.煙堿與槲皮素聯(lián)用通過抑制PI3K/AKT和NF-κB通路緩解潰瘍性結腸炎. 科學通報, 2026.

https://doi.org/10.1360/CSB-2025-5305

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