2025年心血管醫(yī)學(xué)年度回顧：全球血脂異常領(lǐng)域十大研究重磅揭曉

2025年，血脂異常領(lǐng)域取得了多項重大進展。歐洲心臟病學(xué)會/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（ESC/EAS）指南再度更新，一系列里程碑式的研究成果接連發(fā)布，不斷沖擊并重塑著我們的臨床實踐理念。

近日，《European Heart Journal》發(fā)布了全球血脂異常領(lǐng)域十大研究，對2025年血脂異常領(lǐng)域的成果進行匯總闡述。這些研究不僅提供了更強大的降脂武器，更將防治關(guān)口前移，強調(diào)長期、精準的風(fēng)險管理，助力動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）防御邁入全新階段。

研究一：VESALIUS-CV研究：針對既往無心梗/無卒中，但ASCVD高危患者

Bohula EA, Marston NA, Bhatia AK, De Ferrari GM, Leiter LA, Nicolau JC, et al. (November 8 2025) Evolocumab in patients without a previous myocardial infarction or stroke.N Engl J Med,

DOI：10.1056/NEJMoa2514428

VESALIUS-CV研究提供了確鑿證據(jù)，證實使用PCSK9抑制劑依洛尤單抗（evolocumab），可降低無心肌梗死或卒中病史，但合并動脈粥樣硬化或糖尿病等高危因素的患者的主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險。這項國際多中心、雙盲、安慰劑對照試驗納入12257名受試者（中位年齡66歲，女性占43%），所有受試者在優(yōu)化降脂治療下LDL-C仍≥90mg/dL，隨機分配至依洛尤單抗組或安慰劑組，中位隨訪4.6年。三分之二的受試者有明確動脈粥樣硬化病史，58%合并糖尿病，基線LDL-C為122mg/dL。治療48周時，依洛尤單抗使LDL-C降低55%。

結(jié)果顯示，依洛尤單抗組三點MACE（心血管死亡、心梗、血運重建）發(fā)生率為6.2%，安慰劑組為8.0%（HR=0.75；P＜0.001）；四點MACE（上述三項+缺血性卒中）發(fā)生率分別為13.4%和16.2%（HR=0.81；P＜0.001）。此外，依洛尤單抗使心肌梗死風(fēng)險降低36%，血運重建風(fēng)險降低21%，心血管死亡風(fēng)險降低21%，全因死亡率降低20%。各亞組的獲益具有一致性，且安全性與安慰劑相當。

研究二：口服PCSK9抑制劑Enlicitide相關(guān)試驗：降脂療效與安全性

Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, Banka P, Navar AM, Asprusten EA, et al. (November 9 2025) Efficacy and safety of oral PCSK9 inhibitor enlicitide in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized clinical trial.JAMA,

DOI：10.1001/jama.2025.20620

Enlicitide作為全球首款口服PCSK9抑制劑，在接受指南導(dǎo)向降脂治療但控制不佳的雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者中，展現(xiàn)出顯著的LDL-C降低效果和良好的安全性。這項EnlicitideⅢ期試驗納入303名受試者（平均年齡52歲，女性占51%），均接受至少中等強度他汀類藥物治療（82%為高強度他汀，64%聯(lián)合依折麥布），按2:1比例隨機分配至Enlicitide 20mg每日一次組或安慰劑組，治療52周。基線平均LDL-C為119mg/dL。

結(jié)果顯示，治療24周時，Enlicitide組LDL-C較安慰劑組降低58%（安慰劑組升高3%），組間差異為-59%（P＜0.001）；52周時，Enlicitide組LDL-C降低55%（安慰劑組升高9%），組間差異為-62%（P＜0.001）。此外，Enlicitide還使非高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）降低52%，載脂蛋白B（apoB）降低48%，脂蛋白（a）[Lp(a)]降低25%。為期1年的治療中，藥物的療效和耐受性保持穩(wěn)定，不良事件和嚴重不良事件發(fā)生率與安慰劑組相近。

更大規(guī)模的Ⅲ期CORALreef Lipids試驗進一步支持了這些發(fā)現(xiàn)，該試驗納入2912名確診或具有高風(fēng)險ASCVD的成人患者，結(jié)果顯示Enlicitide可使LDL-C降低高達60%，指南目標達成率高：盡管患者已接受背景他汀類藥物治療，仍有超過三分之二的患者LDL-C降至＜55mg/dL。

研究三：PCSK9清除機制研究：游離型與LDL結(jié)合型的差異

Pacheco-Velázquez SC, Oleaga C, Ramms B, Hay J,

Mueller

DOI：10.1161/ATVBAHA.124.322334

血漿中的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）以游離型和LDL結(jié)合型兩種形式存在，但這兩種形式是否共享肝臟清除途徑尚不明確。本研究驗證了硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）對兩者清除具有差異化調(diào)節(jié)作用的假設(shè)。

研究發(fā)現(xiàn)，LDL結(jié)合型PCSK9的清除速度慢于游離型PCSK9；Syndecan-1（多配體蛋白聚糖-1）通過一個不依賴于低密度脂蛋白受體（LDLR）、由肝臟HSPG介導(dǎo)的機制，對肝臟攝取PCSK9起到適度作用。這些數(shù)據(jù)提示，存在一條與脂質(zhì)代謝和PCSK9抑制劑藥效學(xué)相關(guān)的次要清除途徑。

這項基礎(chǔ)研究通過闡明游離型與LDL結(jié)合型PCSK9的HSPG依賴性代謝過程，為PCSK9穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)提供了機制層面的見解。此類替代途徑可能影響靶向PCSK9的單克隆抗體或小干擾RNA（siRNA）療法的藥代動力學(xué)。肝臟HSPG表達的差異（無論是遺傳、藥物誘導(dǎo)還是疾病相關(guān)，如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和纖維化），可能會影響PCSK9靶向藥物半衰期和LDL-C應(yīng)答效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，肝臟細胞外基質(zhì)可能是此前未被充分認識的PCSK9代謝調(diào)節(jié)因素，在某些代謝狀態(tài)下，或許還會影響現(xiàn)有PCSK9靶向藥物的療效，為個體療效差異提供了潛在機制解釋。

研究四：CRISPR基因編輯療法CTX310：降脂邁向一勞永逸？

Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, Clifton PM, Baker J, Sarraju A, et al. Phase 1 trial of CRISPR-cas9 gene editing targeting ANGPTL3.N Engl JMed2025;393:2119–30.

DOI：10.1056/NEJMoa2511778

一項首次在人體開展的Ⅰ期劑量遞增試驗，評估了CTX310的安全性和有效性。CTX310是一種基于CRISPR-Cas9的mRNA/脂質(zhì)納米顆粒（LNP）療法，旨在敲除肝臟ANGPTL3基因。15名接受最大耐受治療但血脂異常仍未控制的成人患者（涵蓋多種血脂異常類型），接受單次靜脈注射CTX310（劑量范圍0.1-0.8mg/kg）。試驗主要終點為安全性和劑量限制性毒性，循環(huán)ANGPTL3水平作為藥效學(xué)標志物。

結(jié)果顯示，未發(fā)生劑量限制性毒性；3名受試者出現(xiàn)輸注反應(yīng)，均為輕至中度；報告了2例嚴重不良事件：1例椎間盤突出和1例最低劑量給藥后179天的猝死，均被判定與治療無關(guān)。ANGPTL3水平降低呈現(xiàn)劑量依賴性：0.1-0.3mg/kg劑量組效果微弱；≥0.6mg/kg劑量組在60天內(nèi)持續(xù)降低≥70%，與持久的基因編輯效果一致。

該研究證實，通過體內(nèi)CRISPR編輯肝臟脂質(zhì)調(diào)節(jié)基因，可在人體中安全實現(xiàn)生物學(xué)效應(yīng)（LDL-C和血漿甘油三酯（TG）均降低約50%），為血脂異常和ASCVD的一次性治療提供了新的前景。然而，由于隊列規(guī)模小且隨訪有限，無法全面評估長期風(fēng)險；缺乏全面的脫靶效應(yīng)分析，也凸顯了延長監(jiān)測和嚴格基因組安全性評估的必要性。

研究五：CARDIA隊列分析：青年期脂蛋白累積暴露的長尾效應(yīng)

Zheutlin AR, Handoo F, Luebbe S, Ning H, Sniderman A, Stone NJ, et al. Cumulative exposure to atherogenic lipoprotein particles in young adults and subsequent incident atherosclerotic cardiovascular disease.Eur Heart J2025;46:4302–12.

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf472

LDL-C相關(guān)風(fēng)險具有連續(xù)性，受LDL-C水平和暴露持續(xù)時間的共同影響。為明確成年早期（18-40歲）載脂蛋白B（apoB）、低密度脂蛋白顆粒（LDL-P）和富含甘油三酯脂蛋白顆粒（TRL-P）的累積暴露量及年度平均暴露量與后續(xù)ASCVD發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，研究者分析了基于人群的縱向冠狀動脈風(fēng)險發(fā)展研究（CARDIA）隊列數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，在4366名CARDIA隊列參與者中，apoB、LDL-P和TRL-P的累積暴露量每增加1個標準差，40歲以后ASCVD的未校正風(fēng)險比（HR）分別為1.53（95% CI =1.36-1.72）、1.54（95% CI=1.36-1.75）和1.48（95% CI=1.30-1.68）。18歲至40歲期間，當apoB年度平均暴露量≥75mg/dL時，ASCVD風(fēng)險開始升高。該指標可綜合反映LDL-P和TRL-P的暴露情況，研究結(jié)果提示成年早期動脈粥樣硬化性脂質(zhì)顆粒的累積暴露會增加晚年ASCVD的發(fā)病風(fēng)險。

研究六：BROADWAY研究：CETP抑制劑Obicetrapib的強勢回歸

Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, Kastelein JJP, Ballantyne CM, Ray KK, et al. Safety and efficacy of obicetrapib in patients at high cardiovascular risk.N Engl J Med2025;393:51–61.

DOI：10.1056/NEJMoa2415820

BROADWAY研究是評估膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）選擇性抑制劑Obicetrapib在最大耐受降脂治療基礎(chǔ)上的降脂效果的隨機研究。這項多國多中心、隨機、安慰劑對照試驗納入2530名患者，均為雜合子家族性高膽固醇血癥或確診ASCVD，且LDL-C或非-HDL-C持續(xù)升高，按2:1比例隨機分配至Obicetrapib 10mg每日一次組或安慰劑組，治療365天。受試者平均年齡65歲，女性占34%，基線平均LDL-C為98mg/dL。

結(jié)果顯示，治療84天時，Obicetrapib組最小二乘均值LDL-C降低29.9%，安慰劑組升高2.7%，組間差異為-32.6個百分點（P＜0.001）。同時，Obicetrapib組HDL-C較安慰劑組升高136.3%，apoB降低18.9%，Lp (a)降低33.5%。兩組安全性終點（包括血壓）無顯著差異。

研究七：挪威全國性研究：妊娠期他汀暴露，風(fēng)險幾何？

Christensen JJ, Holven KB, Bogsrud MP, Retterst?l K, Roeters van Lennep JE, Michelsen TM, et al. (August 21, 2025) Statin use in pregnancy and risk of congenital malformations: a Norwegian nationwide study.Eur Heart J,

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf592

育齡女性他汀類藥物使用率日益升高，明確其潛在致畸風(fēng)險的需求愈發(fā)迫切。這項挪威全國性隊列研究分析了2005-2018年的處方登記、出生登記和健康登記數(shù)據(jù)，探討了孕早期他汀類藥物或其他降脂藥物（LMA）暴露與先天性畸形的關(guān)系，并更新了2022年的薈萃分析。

研究共納入803830例妊娠，其中1255例為停藥者（孕前使用過相關(guān)藥物，孕期停藥），283例為孕期暴露組（孕早期使用藥物）。采用混合效應(yīng)logistic回歸模型，校正了母親年齡、產(chǎn)次、吸煙狀態(tài)、葉酸使用情況、合并癥和合并用藥等因素。

結(jié)果顯示，非暴露組、停藥組和暴露組的畸形發(fā)生率分別為4.3%、5.9%和6.7%。暴露組與非暴露組相比，任何畸形的校正比值比（aOR）為1.30（95% CI=0.81-2.09）；與停藥組相比，aOR為1.01（95% CI=0.59-1.72）。主要畸形的aOR分別為1.15和1.08；輕微畸形的aOR為0.94，無顯著關(guān)聯(lián)。LMA暴露與心臟畸形之間也未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)（aOR=1.22，95% CI=0.50-3.01）。更新后的薈萃分析同樣顯示，LMA暴露不會增加主要畸形（aOR=1.06，95% CI=0.86-1.31）或心臟畸形（aOR=1.24，95% CI=0.94-1.64）的風(fēng)險。

研究八：CORE-TIMI 72a和72b試驗：Olezarsen治療嚴重高甘油三酯血癥的療效

Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, Prohaska TA, Kang YM, Moura FA, et al. (November 8 2025) Olezarsen for managing severe hypertriglyceridemia and pancreatitis risk.

N

Engl

J Med

DOI：10.1056/NEJMoa2512761

嚴重高甘油三酯血癥

（sHTG）

CORE-TIMI 72a和72b兩項Ⅲ期試驗共納入1061名sHTG成人患者，隨機分配至每月注射Olezarsen 50mg、80mg組或安慰劑組，治療12個月。

結(jié)果顯示，治療6個月時，72a試驗中Olezarsen 50mg組和80mg組較安慰劑組的TG降低率分別為-62.9%和-72.2%，72b試驗中分別為-49.2%和-54.5%（均P＜0.001），且12個月時仍保持持續(xù)療效。80mg劑量組apoC-Ⅲ水平降低＞80%，同時殘余膽固醇降低50%-60%，非-HDL-C降低30%-40%。Olezarsen組急性胰腺炎事件發(fā)生率不足安慰劑組的三分之一。

研究九：Lp(a)與ASCVD復(fù)發(fā)風(fēng)險：高強度降脂可部分抵消額外風(fēng)險

MacDougall DE, Tybj?rg-Hansen A, Knowles JW, Stern TP, Hartsuff BK, McGowan MP, et al. Lipoprotein(a) and recurrent atherosclerotic cardiovascular events: the US family heart database.

Eur Heart J

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf297

Lp(a)的重要性日益受到重視。為評估Lp(a)是否會增加復(fù)發(fā)性ASCVD風(fēng)險，以及降脂治療是否能緩解這種關(guān)聯(lián)，研究者從美國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫中納入273770名確診ASCVD且檢測過Lp(a)

（單位：nmol/L）

（15%）

結(jié)果顯示，Lp(a)水平越高，復(fù)發(fā)性ASCVD風(fēng)險呈持續(xù)上升趨勢。與Lp(a)＜15nmol/L的患者相比，Lp(a)15-79nmol/L、80-179nmol/L、180-299nmol/L和≥300nmol/L組復(fù)發(fā)性ASCVD的校正風(fēng)險比（HR）分別為1.04（95% CI=1.01-1.07）、1.15（95% CI=1.12-1.19）、1.29（95% CI=1.25-1.33）和1.45（95% CI=1.39-1.51）。研究者還按降脂治療強度（高強度、中/低強度、無降脂治療）進行了亞組分析，結(jié)果顯示接受高強度降脂治療的患者復(fù)發(fā)性ASCVD事件發(fā)生率更低，提示高強度降脂治療（尤其是使用PCSK9抑制劑時）可能減輕Lp(a)≥180nmol/L帶來的額外風(fēng)險。

研究十：Lp(a)的家族風(fēng)險與級聯(lián)篩查：從患者到直系親屬

Kindborg G, Eriksson Hogling D, H?bel H, Yan J, Hallerb?ck T, Lindhe ?, et al. (August 31 2025) Major cardiovascular events in first-degree relatives of individuals with elevated plasma lipoprotein(a): a registry-based cohort study.Eur Heart J,

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf677

為評估Lp(a)升高（≥80百分位）人群的直系親屬（FDRs）是否具有更高的心血管疾病風(fēng)險，研究者從瑞典STRIREG隊列中識別出41304名常規(guī)檢測過血漿Lp(a)的個體，以及61715名未檢測過Lp(a)的直系親屬。研究探討了不同Lp(a)分層與MACE的關(guān)聯(lián)。在一項嵌套分析中，納入4243名與其他受試者存在直系親屬關(guān)系的直接個體，形成2717對獨特的直系親屬配對，中位隨訪19年，評估血漿Lp(a)水平的一致性。

結(jié)果顯示，Lp(a)＜80百分位的直接個體與其直系親屬的Lp(a)一致性為86%，Lp(a)≥80百分位的直接個體與其直系親屬的一致性為53%。隨著直接個體Lp(a)水平分層的升高，其直系親屬的MACE累積發(fā)生率顯著增加（P＜0.001）。與Lp(a)最低分層直接個體的直系親屬相比，更高Lp(a)分層直接個體的直系親屬發(fā)生MACE的風(fēng)險比（HR）依次為1.08（95% CI=0.97-1.19）、1.30（95% CI=1.15-1.47）和1.28（95% CI=1.06-1.55；趨勢P＜0.001）。研究表明，Lp(a)升高者的直系親屬發(fā)生MACE的風(fēng)險更高，提示級聯(lián)篩查可能有助于識別高風(fēng)險直系親屬。

總結(jié)與展望

2025年的這十項重磅研究，共同繪制出一幅血脂管理邁向精準、全程、強化的藍圖。VESALIUS-CV研究抹平了“一二級預(yù)防”的鴻溝，要求我們對所有動脈粥樣硬化高危個體實施積極干預(yù)。從口服PCSK9抑制劑到基因編輯療法，從CETP抑制劑再到ApoC-III靶向藥，我們擁有了更多、更強、更便捷的工具來實現(xiàn)極低LDL-C和TG目標。從關(guān)注當下數(shù)值（如LDL-C），到關(guān)注青年時期的累積暴露（apoB），再到關(guān)注終身風(fēng)險（Lp(a)的家族遺傳），防治時間軸被極大拉長和深化。關(guān)于妊娠期他汀安全性的高質(zhì)量證據(jù)，使臨床決策和醫(yī)患溝通更具底氣。

展望未來，我們對血脂異常的理解已從單純的膽固醇問題，演變?yōu)閷χ聞用}粥樣硬化性脂蛋白顆粒的全方位管控。全球年度十大研究不僅是學(xué)術(shù)成果的展示，更是對臨床實踐的直接指引。在ASCVD的防御戰(zhàn)中，我們正從被動的事件響應(yīng)者，轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃拥娜芷陲L(fēng)險管理者。