帶你認識化驗單上的常客——不同名字的脂蛋白

乳糜微粒

乳糜微粒（CM）由腸道細胞分泌進入血液循環，運輸食物中的脂，含有大量甘油三酯和少量膽固醇，直徑在80～500納米。

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乳糜微粒首先出現在淋巴液中，然后進入血液，被運送到各個組織中。雖然乳糜微粒相對于其他脂蛋白是最大的，但實際上比紅細胞小得多，也不能像紅細胞一樣變形，所以其在通過大多數組織的毛細血管時，幾乎擠擦著血管壁行進。

如果人們吃了高脂肪食物，如羊肉串或涮羊肉，乳糜微粒增加更多、體積變得更大，血液的顏色和流動速度就會發生顯著改變。各個組織的整個細小的毛細血管內可能擠滿了乳糜微粒，鄰近細胞分泌的脂蛋白脂肪酶就會向各個方向圍攻每一個乳糜微粒，看起來就像蠶在蠶食桑葉。接著，甘油三酯被分解為脂肪酸，各個組織/器官的細胞膜“伸出”一些脂肪酸受體，將脂肪酸接進細胞中被利用。

乳糜微粒一般僅存活幾分鐘，其在血液中的半衰期為10～15分鐘。但從吃進第一口脂肪開始，即腸壁細胞按需組裝合成第一批乳糜微粒到飯后，血液中乳糜微粒存在的時間取決于用餐持續時間與飲食結構。

乳糜微粒上不只運輸甘油三酯，還有磷脂、膽固醇等。我們可以把乳糜微粒想象成攜帶不同包裝、包裹著不同脂質的圓球狀運輸體，運輸過程中不斷地“送脂上門”，或與其他脂蛋白互換脂質。隨著乳糜微粒上的甘油三酯被水解，釋放出磷脂、游離膽固醇和可交換的載脂蛋白，這些組分又被轉移到血液中的其他脂蛋白上，尤其是未成熟的高密度脂蛋白上，這樣高密度脂蛋白才能轉化為成熟的能完成運輸任務的脂蛋白。

乳糜微粒水解后失去了甘油三酯核心，越變越小，卻越來越重，成為富含膽固醇酯的乳糜微粒殘粒，與肝細胞膜上特殊受體結合，經過細胞內吞作用被肝臟完全吸收。而上述過程中分解的甘油穿過血管，也是被肝攝取，用于糖酵解或糖異生。

乳糜微粒殘粒與低密度脂蛋白一樣，也是富含膽固醇的脂蛋白，所以它也是引起動脈硬化的罪魁禍首之一，但其在化驗單上體現不出來：一是通常不檢查這個指標；二是一般檢測的血脂都是空腹8～12小時，次日清晨采血化驗的結果，正常人查不到乳糜微粒，也查不到脂蛋白殘粒。個別情況，前一天晚上就餐太晚，或吃了高脂肪食物，吃進去的油脂還沒有被徹底消耗，次日空腹采血就會有大量乳糜微粒，也就是乳糜血。這樣的血液樣本，采血管下方是紅色的血，上方有一段漂浮著的黃白色油脂。醫護人員會告訴受檢者，清淡飲食幾天后再來采血，因為這樣的油脂血，使得大多數的生化指標檢測不出來。

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糖尿病患者或高甘油三酯血癥家族的人會有病理性乳糜血，這些人可能會突發胰腺炎，臨床表現為突然的腹痛。

極低密度脂蛋白與低密度脂蛋白

這兩個脂蛋白密不可分，低密度脂蛋白（LDL）是極低密度脂蛋白（VLDL）的殘粒。肝臟會把人體攝入過剩的碳水化合物、蛋白質、糖和氨基酸等合成甘油三酯，并根據生產出來甘油三酯的量，按需制造相應數量的極低密度脂蛋白，再將其轉運出肝臟進入血液。

不同的飲食，肝臟制造的極低密度脂蛋白的量不同，精制米、面等碳水化合物是主要的“始作俑者”，它們生產出的甘油三酯最多，制造的極低密度脂蛋白也最多。這些脂蛋白比乳糜微粒要小得多，在血液中存在時間可長達幾小時，而且在運輸過程中異常活躍，與其他脂蛋白隨意交換脂質，把甘油三酯交給低密度和高密度脂蛋白，換來一個膽固醇分子。漸漸地，極低密度脂蛋白蛻變為低密度脂蛋白。

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近幾年，人們發現低密度脂蛋白微粒有三種類型，分別是小而密、大而輕及介于兩者之間的低密度脂蛋白。有研究發現，肉吃得多，也就是動物脂肪吃得多的人，體內所產生的低密度脂蛋白以大而輕為主，一般不會導致動脈粥樣硬化；而以吃精制碳水化合物為主的人，常合并高甘油三酯血癥，小而密低密度脂蛋白產生得最多，而這種小而密低密度脂蛋白是導致動脈粥樣硬化的罪魁禍首。

低密度脂蛋白在血液中存在的時間很長，可達3～4天。其停留的時間越長，被氧化的概率就越大，而氧化型低密度脂蛋白運送脂質的功能受到毀損的概率也變大了，存留時間更長，進一步促進了動脈粥樣硬化發生。這些脂蛋白在血液中存在的時間越長、數量越多，人體發生動脈粥樣硬化的概率越大。

正常情況下，60%～70%的低密度脂蛋白經受體途徑被肝臟回收，清除出血液。然而，一旦低密度脂蛋白受體存在缺陷（這也是一部分雜合子或純合子家族性高膽固醇血癥的原因），不但低密度脂蛋白不能被肝臟清除出血液，極低密度脂蛋白殘粒、乳糜微粒殘粒也會受到影響，因為它們在肝臟表面的受體都是含有載脂蛋白B的同源受體。最終血液中含載脂蛋白B的所有脂蛋白都會進一步增加，導致動脈粥樣硬化發生。

除此之外，約1/3的低密度脂蛋白通過非受體機制被血管壁周圍組織等清除出血液循環。與此同時，進入動脈血管壁的巨噬細胞通過吞飲活動，將血液中的膽固醇吞噬、分解。在此過程中，哪一個環節出現差錯，都會促進動脈粥樣硬化發生。

高密度脂蛋白真的那么好嗎

人們常說“血脂高高低低好”，也就是高密度脂蛋白（HDL）越高越好，低密度脂蛋白越低越好。那么，高密度脂蛋白真的能承受得起“好膽固醇”的美譽嗎？

20世紀60年代，高密度脂蛋白被發現。它的脂質和蛋白質含量各占一半，主要的載脂蛋白A-Ⅰ含量最豐富。如果某些人的高密度脂蛋白低，就要注意是否存在優質蛋白質攝入不足的問題。高密度脂蛋白有多種不同的亞類分型，主要在肝臟中合成，也有一小部分在小腸中合成。

20世紀70年代，美國米勒博士的研究小組發現8例患者的血脂水平都在正常范圍內，卻患有嚴重的冠心病，這是因為高密度脂蛋白水平低。美國的邁克爾·布朗博士和約瑟夫·戈爾茨坦博士發現，高密度脂蛋白能把血液和組織中多余的膽固醇“垃圾”送到肝臟進行分解，轉化為膽鹽等排出體外，這一過程被稱為反向膽固醇轉運。同時，高密度脂蛋白具有改善內皮功能不良、刺激前列環素生成（具有擴張血管和抗血栓形成作用，用于周圍血管病治療的前列地爾也有此功能）、抑制內皮細胞凋亡、減少血小板聚集、抑制低密度脂蛋白氧化等功能。這一理論為高密度脂蛋白貼上了“好膽固醇”的標簽，也奠定了脂蛋白代謝的理論基礎，以及高密度脂蛋白在人體內的重要性。

高密度脂蛋白在血液中調節不同脂蛋白之間載脂蛋白和脂肪的交換，高密度脂蛋白顆粒將載脂蛋白E和載脂蛋白C-Ⅱ提供給乳糜顆粒和極低密度脂蛋白，一旦乳糜顆粒和極低密度脂蛋白中的甘油三酯消耗掉，這些脂蛋白就轉化成低密度脂蛋白和乳糜顆粒殘留物，而載脂蛋白E和載脂蛋白C-Ⅱ則回到高密度脂蛋白上。

高密度脂蛋白代謝理論的發現，猶如一石激起千層浪，很多科學家一輩子為此嘔心瀝血。有些科學家認為，大幅度提升高密度脂蛋白就能降低冠心病甚至是整個心腦血管疾病的發病率。然而，希望是美好的，現實卻不盡如人意，過去幾十年進行的一系列研究并未獲得預期結果。2012年4月《美國心臟病協會雜志》發表的一篇論文顯示，一種特定的高密度脂蛋白亞型扮演著反面角色，提高了患冠心病的風險。這種高密度脂蛋白表面結合載脂蛋白C-Ⅲ后，使健康人群患心臟病的概率提高近兩倍。還有一項研究從另一個側面證實了高密度脂蛋白并不都是好的，一些人體的清道夫受體（還有人把高密度脂蛋白稱為血管清道夫，肝臟清除高密度脂蛋白的受體，被稱為清道夫受體）基因發生突變，導致“好膽固醇”增多，心臟病風險反而升高了。此前曾有幾項藥物臨床試驗雖然增加了“好膽固醇”水平，但發現對心臟有很少或幾乎沒有保護作用。

怎樣理解這些相互矛盾的結論呢？首先，需要弄清楚脂蛋白的幾個概念。高密度脂蛋白主要是由載脂蛋白A-Ⅰ組成的運輸工具，攜帶數百種脂質。在這些“貨物”中，膽固醇雖然占了相當大的比例，但也不到所有脂質的一半（約10%的游離膽固醇和35%的膽固醇酯）。當脂蛋白在血液中循環時，脂質“貨物”被輸送給不同的“客戶”——外周組織（如肌肉、心臟、大腦等），同時在循環過程中也會與其他脂蛋白之間交換“貨物”。

可以把肝臟視為制造和回收的中央樞紐，極低密度脂蛋白主要的運輸路線是把肝臟制造的甘油三酯、膽固醇轉運出去，通過血液循環送到外周組織；高密度脂蛋白主要的運輸路線是把外周組織的脂質收集運回到肝臟，被肝臟回收后，大部分脂質被“卸下來”，脂蛋白被代謝掉；一部分脂蛋白可以進入血液參與再循環。肝臟也能新合成高密度脂蛋白，成為新生力量，補充進入血液。當然，前面說過的含載脂蛋白B的脂蛋白也與高密度脂蛋白一樣，能把脂質運回肝臟。而我們化驗的卻是高密度脂蛋白攜帶的膽固醇含量，是對脂蛋白運送的膽固醇“貨物”數量的檢測，就像是對動態行駛的“貨船”定格的“快照”，用膽固醇的多少推測脂蛋白功能的好壞。雖然一般情況下膽固醇多少能夠代表高密度脂蛋白運輸和排泄的膽固醇能力的強弱，但也有一些情況例外：比如，因為脂蛋白和外周細胞之間的膽固醇交換是相互的，因此高密度脂蛋白有可能在過飽和狀態下反向為外周細胞送去膽固醇，或本應在肝臟回收的脂質“貨物”被滯留在高密度脂蛋白上。那么，化驗檢測到的血液中高密度脂蛋白膽固醇的高低就不能代表高密度脂蛋白清除血液中膽固醇功能的強弱了。這個理論也解釋了為什么過去研發的升高高密度脂蛋白的藥物治療動脈粥樣硬化無效。

隨著對高密度脂蛋白膽固醇生理學的認識，可以明確的是，“好膽固醇”這個標簽已經過時。在這里也要提醒大家，應謹慎對待并避免通過各種單純提高高密度脂蛋白膽固醇數值為目的的處方藥或補充療法的過度治療。實際上，預防心血管疾病的戰略應全方面、多層次，以控制各種能夠改變的危險因素和共病條件。

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脂蛋白a

脂蛋白a，英文縮寫 Lp（a），主要由肝臟直接產生，是一類獨立的脂蛋白，不能轉化為其他種類的脂蛋白。其結構類似低密度脂蛋白，但比低密度脂蛋白更復雜。其在肝臟和腎臟內被降解，因此肝、腎功能受損的人，血液中Lp（a）的含量會升高。

Lp（a）具有3個很強的促動脈硬化機制：它所攜帶的載脂蛋白B-100及載脂蛋白（a）都有促動脈硬化作用；因為與纖溶酶原的同源性，有促進血栓的作用；它也是促炎的氧化磷脂的載體，血漿中85%的氧化磷脂都由它攜帶，這是導致斑塊炎癥和動脈硬化的關鍵。

大量遺傳學和流行病學研究證實，Lp（a）易引起血管痙攣，提升了心肌梗死、缺血性腦卒中、主動脈瓣鈣化和全因死亡等的發生風險，是家族性高膽固醇血癥患者發生動脈粥樣硬化性心血管病的獨立預測因素。

有研究顯示，相比于其他國家，中國人的 Lp（a）水平整體偏低。大劑量煙酸可使Lp（a）水平降低25%～40%，但煙酸的不良反應很大。目前，許多能顯著降低 Lp（a）水平的療法正在臨床試驗階段。

有個別專家認為，攜帶這個基因的家族在日常生活中，吃肉應多一些，碳水化合物應少吃一些，因為高碳水化合物食物可以使Lp（a）水平升高。具體為，在食物總能量一定的情況下，高脂肪食物可以多吃一些，這里的“高脂肪”并不是家畜類紅肉，而是深海魚、蝦、貝類，也可以是天然未加工的堅果。

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這里要提醒以下幾點。

◇ Lp（a）水平升高的人及具有血緣關系的家族成員，要特別注意心血管疾病及主動脈瓣疾病的防控與篩查。

◇ 過早發生心血管疾病的年輕患者要注意檢測Lp（a）水平是否升高。

◇ 他汀類藥物對降低Lp（a）水平無效。

◇ 煙酸可降低Lp（a）水平，但當它與他汀類藥物聯用時，并沒有明顯進一步降低動脈硬化等心血管疾病風險的結果，并且有可能會造成危害。

◇ Lp（a）＞600mg/L（60mg/dl）和低密度脂蛋白膽固醇＞100mg/dl（2.6mmol/L）且心血管事件持續發作的患者，可以使用血漿置換技術。但其需要幾周做一次，并且價格昂貴、潛在風險大，不能成為常規治療方法。

◇ 前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑可降低Lp（a）水平，但降低后能否降低疾病風險、患者獲益多大仍不明確。

總之，目前的治療原則是進一步加強對其他危險因素的控制。比如，如果Lp（a）水平高，那么對于能控制的低密度脂蛋白膽固醇水平，更要降低一個檔次。

脂蛋白的“商標”——載脂蛋白

載脂蛋白（Apo）是血液中脂蛋白表面的蛋白質，是“載”著“脂”的“空”的運輸工具。一個脂蛋白上可以有很多載脂蛋白，它們相當于“商品的二維碼商標”，一個載脂蛋白對應著一類脂類“貨物”。

目前已報道的Apo有二十多種，也可以把脂蛋白想象成一個潛水艇，有些被稱為可溶性或可交換的載脂蛋白就像是可以脫離母體的救生艇，能作為游離蛋白質存在于血漿中，也可以存在于脂蛋白分子內，并且可以在脂蛋白之間自由交換，如高密度脂蛋白的特征性載脂蛋白是Apo A-Ⅰ、載脂蛋白C-Ⅱ（Apo C-Ⅱ）、載脂蛋白C-Ⅲ（Apo C-Ⅲ）和載脂蛋白E（Apo E），它們大都是好的載脂蛋白，能減輕動脈硬化；而另一些被稱為不溶性或不可交換的載脂蛋白是不能移動的，只能固定在母體上而不會“漂移”走，故它們不能在血漿中與其他脂蛋白交換，也不能在血漿中自由存在，總是作為脂蛋白的一部分，充當“支架”作用。比如，Apo B為低密度脂蛋白、乳糜微粒殘粒等的重要組成成分，其在血液中的濃度與動脈硬化呈正相關關系。

血中檢測到哪種載脂蛋白，就能知道它來自哪種脂蛋白，運送的是哪種脂類，是甘油三酯，還是膽固醇酯，以及它們的去向。載脂蛋白既然是蛋白質，就會受到基因控制，就有遺傳突變或遺傳易感性。它們的檢測比現在常用的指標脂蛋白膽固醇，對于診治疾病更精準有效，對其進行深入研究，對于了解脂質和脂蛋白代謝及研發新藥至關重要。

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先看看化驗單上常檢測的一些載脂蛋白指標都代表什么。常化驗的指標有載脂蛋白Apo B，實際它包含至少兩類，有Apo B-100和Apo B-48。它們是脂蛋白的框架，有3個特點：一是裝載“貨物”多，有惰性的（甘油三酯和膽固醇酯）和活性的（游離膽固醇和磷脂）脂類“貨物”，在不同組織間穿行運輸，“送貨上門”；二是在動脈硬化斑塊中，不能保持脂蛋白的結構完整性，并會發生“整體坍塌”；三是與周圍組織細胞上的脂蛋白受體相結合，水解甘油三酯和膽固醇酯，變成脂肪酸、膽固醇，才能被細胞利用。

載脂蛋白B-100（Apo B-100） 是一種不溶性載脂蛋白，主要運輸人體自身合成的甘油三酯，存在于極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和脂蛋白a上，構成其結構骨架。Apo B-100會被按需組裝拆卸，如果肝臟生成的甘油三酯少，Apo B-100就被拆卸了；而當肝臟生產出來很多的甘油三酯時，就會組裝很多的Apo B-100，由肝臟分泌到血液中，將甘油三酯運輸到骨骼肌、心臟和脂肪組織供其利用。Apo B-100是低密度脂蛋白的主要載脂蛋白，促進了動脈粥樣硬化的發生、發展。

載脂蛋白B-48（Apo B-48） 在小腸中合成，Apo B-100的截短型是乳糜微粒及其殘粒的主要結構成分，負責吸收食物來源的脂肪。Apo B-48的代謝與Apo B-100非常相似。我們在食用高脂肪食物時，腸道生產的Apo B-48多，而脂肪被吸收后就會降解。

載脂蛋白（a）［Apo（a）］ 在肝臟內產生，與低密度脂蛋白樣顆粒的Apo B-100結合形成Lp（a）。遺傳分析表明，人類編碼Apo（a）的LPA基因位于6號染色體上，是由纖溶酶原的基因進化而來。

載脂蛋白A-Ⅰ（Apo A-Ⅰ） 是一種可溶性載脂蛋白，是高密度脂蛋白的主要結構成分，乳糜微粒脂蛋白上也有一些，參與膽固醇逆向轉運過程。Apo A-Ⅰ最初由肝臟和腸道細胞合成并分泌進入血液，經過轉化與肝、腸和泡沫細胞中的轉體相互作用，小的、盤狀的、貧脂的、新生的高密度脂蛋白顆粒被重塑，形成大的、球形的、富含膽固醇酯的高密度脂蛋白3（HDL3），最終形成高密度脂蛋白2（HDL2）顆粒。成熟的高密度脂蛋白顆粒可以介導動脈血管壁泡沫細胞中的膽固醇流出。肝臟通過清道夫受體B1接受這些成熟顆粒的膽固醇酯、磷脂和甘油三酯來完成反向膽固醇轉運循環，然后這些脂質被分泌到膽汁中，隨膽汁進入腸道。

載脂蛋白 E（Apo E） 阿爾茨海默病患者要檢查載脂蛋白E，它也是一種可溶性載脂蛋白，主要在肝臟和大腦中產生、分泌和代謝，參與脂質的運輸、儲存及排泄。人類共有3種載脂蛋白E基因型：E2、E3和E4。每個人都有兩種載脂蛋白E基因型，分別來自父母雙方，這樣就形成了6種可能的基因型組合（E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4）。

Apo E基因家族的大姐，也就是Apo E2，能高效運送脂質到神經膠質細胞，是“工作標兵”。但小弟Apo E4卻是個“害群之馬”，幾乎不能完成脂質配送任務，導致神經膠質細胞的脂滴不足，隔絕過氧化脂質功能失效，從而導致疾病發生。有研究表明，Apo E4這個“害群之馬”是阿爾茨海默病的風險因子之一，攜帶一個Apo E4等位基因，個體患病風險提升4倍，帶有兩個Apo E4等位基因，該風險提升高達12倍。

有些人血液化驗的總膽固醇和甘油三酯都很高，高密度脂蛋白膽固醇也低，眼瞼或皮膚的其他部位有黃色瘤，伴有早發的阿爾茨海默病。這些人可能是家族性異常β-脂蛋白血癥，這是一種主要由Apo E遺傳變異引起的常染色體隱性遺傳病。值得注意的是，有一小部分，約15%的人，最先表現出來的是一些看似次要的癥狀，如肥胖、胰島素抵抗、甲狀腺功能減退和提前發生的更年期，而這些是診斷這個疾病的必要條件