Nature |?揭秘轉移乳腺癌細胞如何選擇“落腳點”：單一營養素并非決定因素

撰文 | 覺主在路上

癌癥轉移 (cancer metastasis) 是導致患者發病和死亡的主要原因，但決定癌細胞能在哪些特定器官成功定植的因素尚未被完全理解。一種主流假設認為，腫瘤微環境中的營養物質可用性 (nutrient availability) 是一個關鍵限制因素【1,2】。不同器官的營養水平差異巨大，這就像是一場嚴苛的 “ 生存考驗 ” ，迫使癌細胞必須改變自身的代謝模式進行器官特異性的代謝適應 (metabolic adaptation) 。先前的研究已發現了一些典型的 “ 適應 ” 現象：例如，大腦脂質匱乏， 會促使 轉移過去的癌細胞必須學會合成脂肪酸【3】；肺部的丙酮酸和天冬酰胺含量也被證實是乳腺癌能否在此 “ 扎根 ” 的關鍵因素【4】。這些發現讓科學家們開始思考：我們是否能通過測量組織中特定營養素的匱乏，來廣泛預判癌細胞定植和生長的位置 ？

為了探 討不同組織中的腫瘤生長與營養可用性以及腫瘤生物合成活動之間的關系，近日，來自 麻省理工學院（ MIT ） 的 Matthew G. Vander Heiden 團隊在

Nature

Nutrient requirements of organ-specific metastasis in breast cancer

繪制多組織營養定量圖 譜

研究者首先對小鼠血漿、腦脊液以及肝、肺、腎、胰腺和乳腺脂肪墊（ mammary fat pad, MFP ）組織間液中 124 種代謝物進行了絕對定量分析 (Figure 1) 。主成分分析（ PCA ）顯示，組織間液的代謝物特征與血漿顯著不同，且核苷酸相關代謝物是區分不同組織環境的主要因素 , 各器官表現出與其生理功能一致的獨特代謝特征，例如，肝臟間液具有較高的葡萄糖、乳酸和支鏈氨基酸水平和低精氨酸、高鳥氨酸特征；腎臟間液則表現為瓜氨酸耗竭。值得注意的是，雖然腦脊液中多數氨基酸水平較低，但本研究發現絲氨酸在腦脊液中并未相對于血漿發生耗竭，且嘌呤類物質次黃嘌呤在所有組織間液和腦脊液中均保持一致的高水平。這些詳盡的定量數據共同證實了組織間營養環境存在巨大的多樣性，這可能為轉移細胞設置了天然的 “ 代謝障礙 ” 。

單一營養素并非唯一決定因 素

首先，為了測試癌細胞對特定營養素合成的需求，研究者利用 CRISPR–Cas9 技術改造了三種三陰性乳腺癌（ TNBC ）細胞系，構建并驗證 “ 營養缺陷型 ” （ nutrient auxotrophs ）細胞模型。主要針對天冬酰胺 (ASNS) 、精氨酸 (ASS1) 、絲氨酸 (PHGDH) 、脯氨酸 (PYCR1/2/3) 、嘧啶 (DHODH) 和嘌呤(GART) 的合成途徑進行靶向基因敲除。實驗證實，這些細胞在缺乏相應外部營養補充時無法增殖，但在添加相應代謝物后可完全恢復 。

接下來，研究者通過心內注射將這些細胞植入小鼠體內，評估其在多個器官的定植能力。研究發現，核苷酸合成缺陷對轉移的影響最為嚴重，特別是 GART 在所有測試的細胞系和組織位點中都是定植所必需的。即便在次黃嘌呤含量豐富的組織間液中， GART 的缺失依然導致轉移失敗，這表明單一外部營養素的供應不足以滿足轉移性生長的巨大需求。與核苷酸不同，氨基酸的合成依賴性表現出極強的細胞系特異性和位點特異性 , 。例如，盡管大腦環境中的絲氨酸水平相對較低，但并非所有測試的乳腺癌細胞在腦轉移時都表現出對 PHGDH 的依賴。此外，關聯分析顯示，組織中單一代謝物的濃度與營養缺陷型細胞在該處的生長受損程度（依賴性）之間基本缺乏一致的相關性。這些數據表明轉移性生長并非由單一外部營養素的供應狀態決定 。

再次，為了排除循環系統對營養缺陷型細胞的影響，研究者直接在腦部或 MFP 原位植入標記了 Gaussia 熒光酶的營養缺陷型細胞。結果發現即便組織中存在高水平的外部核苷酸，核苷酸合成在所有測試的細胞系和種植位點中均是腫瘤生長的必經之路，相比之下，氨基酸的需求則繼續表現出顯著的細胞系特異性與位點異質性，例如 MDA-MB-231 在兩處均依賴天冬酰胺和絲氨酸合成，而 HCC1806 在腦部并不依賴天冬酰胺合成，這再次證明單一營養素水平無法預判原位腫瘤的生長需求 。

最后，團隊利用 C- 葡萄糖示蹤技術 對 MDA-MB-231 腫瘤進行的代謝活性分析顯示，由于血腦屏障內的低氨基酸環境，腦部腫瘤表現出比 MFP 腫瘤更活躍的氨基酸（如天冬酰胺、絲氨酸、脯氨酸）自主合成活動。然而，研究的關鍵發現是高代謝合成活性并不直接代表更高的代謝脆弱性，因為敲除這些合成基因在腦部和 MFP 對腫瘤生長的抑制程度基本一致。此外，盡管腦部腫瘤的核苷酸合成活性實際上低于 MFP 腫瘤，但其對 DHODH 和 GART 的依賴性卻同樣穩固，提示腫瘤可能通過高效的回收或攝取機制（如尿苷回收）在合成受阻時維持核苷酸庫。該部分研究最終證實，無論是組織營養的絕對水平，還是代謝途徑的表觀活躍程度，都不能單獨作為預測腫瘤代謝依賴點或轉移潛能的可靠指標。

總結來說，這項研究通過對乳腺癌微環境營養供應與代謝依賴性的深入分析，挑戰了“組織中單一營養素濃度能預測轉移漏洞”的傳統觀念。乳腺癌轉移更像是一個復雜的博弈過程，由微環境中的多重營養物質相互作用與細胞內在屬性共同決定。這意味著，未來的抗癌策略不能只盯著某一種因素，而要深入理解癌細胞如何平衡其整體的代謝環境和能力。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09898-9

制版人： 十一

參考文獻

[1]. Bergers, G. & Fendt, S.-M. The metabolism of cancer cells during metastasis.Nat. Rev. Cancer21, 162–180 (2021).

[2] Tardito, S. & MacKay, C. Rethinking our approach to cancer metabolism to deliver patient benefit.Br. J. Cancer129, 406–415 (2023).

[3] Ferraro, G. B. et al. Fatty acid synthesis is required for breast cancer brain metastasis.

Nat. Cancer2, 414–428 (2021).

[4] Elia, I. et al. Breast cancer cells rely on environmental pyruvate to shape the metastatic

niche.Nature568, 117–121 (2019).

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！