深度解讀：明星抗癌藥的背后，Claudins家族的雙面人生

摘要：你知道嗎？我們身體里的細(xì)胞并不是散沙一盤，它們通過一種叫做“緊密連接”的結(jié)構(gòu)緊密相連，既維持了組織的完整性，也控制著物質(zhì)進(jìn)出。Claudins家族就是構(gòu)成這堵“細(xì)胞圍墻”的核心磚塊。但科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在癌癥中，這些“磚塊”的分布和功能全亂了套：有的莫名消失，導(dǎo)致癌細(xì)胞更容易“越獄”擴(kuò)散；有的卻異常活躍，反過來助紂為虐，促進(jìn)腫瘤生長和耐藥。更妙的是，這種“混亂”恰恰給了我們攻擊癌細(xì)胞的絕佳機(jī)會(huì)——針對(duì)特定Claudins（比如CLDN18.2）的抗體藥物和CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)嶄露頭角，為胃癌、胰腺癌等難治性腫瘤帶來了新的曙光。

一、 Claudins的生理與病理變身

想象一下，我們的上皮和內(nèi)皮組織就像一堵堅(jiān)固的城墻，而緊密連接（Tight Junctions）? 就是城墻中最關(guān)鍵的密封條，防止“外敵”（有害物質(zhì)）入侵，也維持內(nèi)部的秩序。 最初，科學(xué)家以為另一種叫occludin的蛋白是主角，結(jié)果敲除它的基因后，城墻居然沒塌！這才順藤摸瓜，發(fā)現(xiàn)了真正的核心家族——Claudins。

這個(gè)家族有27個(gè)成員（嚙齒類動(dòng)物），結(jié)構(gòu)很像，都有四個(gè)跨膜區(qū)域，像釘子一樣鉚在細(xì)胞膜上，伸出兩個(gè)“小手”（胞外環(huán)）和鄰居手拉手，共同封堵細(xì)胞間的縫隙。你可別小看這些“小手”，它們決定了這堵墻是密不透風(fēng)，還是留有專門的“離子通道”。比如，CLDN5擅長“密封”，而CLDN15則擅長“開孔”，調(diào)節(jié)著鈉、氯等離子的通行。

圖1：Claudin蛋白的經(jīng)典結(jié)構(gòu)示意圖

它像一顆鉚釘，四個(gè)跨膜域（I-IV）錨定在細(xì)胞膜上，兩個(gè)胞外環(huán)（ECL）負(fù)責(zé)與相鄰細(xì)胞“握手”連接。

在正常組織里，每個(gè)成員各司其職，分布很有講究（見下表），共同維護(hù)不同器官的特有屏障功能。但到了癌細(xì)胞里，劇情就急轉(zhuǎn)直下了。這些本應(yīng)老實(shí)待在“城墻”上的蛋白，要么玩失蹤，導(dǎo)致屏障崩潰，癌細(xì)胞獲得“移動(dòng)自由”；要么過度表達(dá)，甚至錯(cuò)誤地跑到細(xì)胞核里，直接調(diào)控基因，變身成促進(jìn)生長、侵襲的“邪惡開關(guān)”。它們從盡職的“建筑工”，變成了攪亂戰(zhàn)局的“雙面間諜”。

表1：不同Claudin在正常組織中的分布與功能

表1展示了不同Claudin蛋白在人體各正常組織中的特異性分布，這是它們能成為精準(zhǔn)靶點(diǎn)的基礎(chǔ)。

二、 癌癥中的“混亂名單”：Claudins如何被操控？

癌細(xì)胞可不是隨機(jī)胡來，它們通過精密的機(jī)制，對(duì)Claudins進(jìn)行“宏觀調(diào)控”和“微觀改造”，為己所用。

首先，是遺傳層面的改動(dòng)。比如，一些轉(zhuǎn)錄因子像Slug、Snail，能直接按住CLDN1的“啟動(dòng)開關(guān)”，讓它沉默，這在侵襲性乳腺癌里很常見。反過來，在宮頸癌中，另一個(gè)叫Twist1的因子，則會(huì)強(qiáng)力激活CLDN4的表達(dá)。

更隱蔽的招數(shù)是表觀遺傳修飾，即不改變DNA序列，而是通過給DNA“戴帽子”（甲基化）或調(diào)整組蛋白“纏繞松緊”（乙酰化）來影響基因表達(dá)。例如，在卵巢癌和膀胱癌中，CLDN4基因的“帽子”被摘掉（去甲基化），導(dǎo)致它異常活躍，促進(jìn)轉(zhuǎn)移。而在結(jié)直腸癌中，一種叫EZH2的酶會(huì)給CLDN23基因纏上“鎖鏈”（組蛋白甲基化），讓它沉默。

還有配體依賴的調(diào)節(jié)，簡直像一把特制的鑰匙。在乳腺癌里，雌激素（17β-雌二醇）通過ERβ受體這把“鑰匙”，能特異性地打開CLDN6的表達(dá)。 你看，癌細(xì)胞利用我們體內(nèi)原有的信號(hào)分子，悄無聲息地改寫了自己的屬性。

三、 是敵是友？Claudins在癌癥中的“人格分裂”?

這是最讓人著迷的部分——同一個(gè)Claudin，在不同癌癥甚至同一癌癥的不同階段，可能扮演完全相反的角色。

有時(shí)候，它們是“守護(hù)者”（腫瘤抑制因子）。 當(dāng)它們正常工作時(shí)，能牢牢鎖住癌細(xì)胞。比如，CLDN7在結(jié)直腸癌中就是個(gè)“好人”，它的缺失會(huì)激活致癌的Wnt/β-連環(huán)蛋白通路，讓腫瘤瘋長。在三陰性乳腺癌中，低表達(dá)CLDN3、CLDN4等蛋白，往往預(yù)示著更差的預(yù)后。

但更多時(shí)候，它們被策反成了“破壞者”（腫瘤促進(jìn)因子）。 CLDN1在口腔鱗癌中能激活金屬蛋白酶，像剪刀一樣剪開細(xì)胞外基質(zhì)，為侵襲開路。CLDN4在乳腺癌中通過與LXRβ蛋白“勾結(jié)”，激活A(yù)KT信號(hào)通路，給癌細(xì)胞送去“生長信號(hào)”。而CLDN18，尤其亞型CLDN18.2，在胃癌、胰腺癌中過度表達(dá)，能通過EGFR/RAS/ERK通路驅(qū)動(dòng)腫瘤。

表2：不同Claudin在各類癌癥中的表達(dá)與臨床意義

這份超長的表格匯總了各Claudin成員在數(shù)十種癌癥中的表達(dá)情況及其與患者預(yù)后的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，是篇“黑名單”也是“線索圖”。

它們還深度介入腫瘤微環(huán)境。比如，低表達(dá)Claudins的“claudin-low”型三陰性乳腺癌，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞特別多，形成了免疫抑制的“保護(hù)傘”。 靶向這些免疫細(xì)胞，能顯著提升化療效果。

更頭疼的是，它們還和化療耐藥糾纏不清。CLDN1高表達(dá)能讓結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)5-FU“無動(dòng)于衷”； CLDN4則會(huì)讓卵巢癌對(duì)PARP抑制劑“愛答不理”。它們像是給癌細(xì)胞穿上了一層“防彈衣”。

四、 化身為“導(dǎo)航標(biāo)”：Claudins的診斷價(jià)值

雖然狡猾，但這種異常表達(dá)恰恰成了癌細(xì)胞的“馬腳”。由于許多Claudins在正常成人組織里表達(dá)有限，卻在腫瘤中“嶄露頭角”，它們成了潛在的腫瘤標(biāo)志物。

比如，CLDN4在肺腺癌、胰腺癌中高表達(dá)，甚至在癌前病變階段就升高了，更妙的是，它能極好地區(qū)分轉(zhuǎn)移性腺癌和間皮瘤，特異性接近100%。 CLDN6作為“癌胚抗原”，在正常組織幾乎“靜默”，卻在卵巢癌、睪丸癌中“復(fù)活”，是理想的靶點(diǎn)候選。在消化道腫瘤中，CLDN18和CLDN7的檢測(cè)，也能幫助病理醫(yī)生做出更精準(zhǔn)的診斷。

科學(xué)家甚至嘗試給抗CLDN4的抗體裝上放射性“追蹤器”，注射到體內(nèi)后，用SPECT-CT掃描，就能讓胰腺癌腫瘤在影像上“顯形”。這為癌癥的早期發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)定位提供了新思路。

五、 打響“定點(diǎn)清除”戰(zhàn)：靶向Claudins的療法曙光

理論再好，也得看療效。目前，針對(duì)Claudins的療法主要沿著幾條路線推進(jìn)，其中最耀眼的明星，非CLDN18.2莫屬。

1. 單克隆抗體：精準(zhǔn)的“生物導(dǎo)彈”?

Zolbetuximab就是針對(duì)CLDN18.2的“明星抗體”。它像一枚精確制導(dǎo)導(dǎo)彈，找到胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌細(xì)胞表面的CLDN18.2并結(jié)合，不僅能直接抑制信號(hào)，還能調(diào)動(dòng)免疫細(xì)胞（ADCC/CDC效應(yīng)）來殺傷癌細(xì)胞。關(guān)鍵的III期SPOTLIGHT研究證實(shí)，在CLDN18.2高表達(dá)、HER2陰性的晚期患者中，Zolbetuximab聯(lián)合化療，比單純化療能顯著延長患者的生存期（中位OS：18.23 vs 15.53個(gè)月）。這意味著，一部分胃癌患者終于有了除HER2、PD-1之外的第三個(gè)重要靶點(diǎn)。

2. CAR-T細(xì)胞療法：訓(xùn)練免疫“特種兵”?

CAR-T在血液瘤里大殺四方，在實(shí)體瘤卻屢屢碰壁。Claudins的高特異性表達(dá)，成了突破實(shí)體瘤屏障的絕佳入口。目前，針對(duì)CLDN18.2和CLDN6的CAR-T療法已進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)。科學(xué)家把能識(shí)別Claudins的“導(dǎo)航頭”裝在T細(xì)胞上，這些改造后的“特種兵”就能深入腫瘤內(nèi)部進(jìn)行殺傷了。

3. 其他策略與未來探索

還有更“野”的思路，比如利用梭菌腸毒素（CPE）?，它天然就能結(jié)合CLDN3/4并形成孔洞“毒殺”癌細(xì)胞，或者把它當(dāng)成“運(yùn)輸車”，搭載化療藥進(jìn)行靶向投送。甚至一些天然產(chǎn)物（如龍葵中的solasodine）和益生菌代謝物，也被發(fā)現(xiàn)能通過調(diào)節(jié)CLDN2、CLDN1的表達(dá)來抑制癌癥。

表3：靶向Claudins的臨床試驗(yàn)

這張表列出了部分已開展或正在進(jìn)行的靶向Claudins的臨床試驗(yàn)，讓我們看到了從實(shí)驗(yàn)室走向病床的堅(jiān)實(shí)腳步。

結(jié)語

梳理下來，Claudins的世界遠(yuǎn)比想象中復(fù)雜精彩。它們不再是簡單的“細(xì)胞膠水”，而是調(diào)控生命活動(dòng)、影響癌癥命運(yùn)的關(guān)鍵樞紐蛋白。它們的“人格分裂”——既是屏障衛(wèi)士，又是癌變幫兇——恰恰反映了癌癥本身的復(fù)雜性。

目前，靶向CLDN18.2的療法已經(jīng)為我們撕開了一道口子，證明了這條道路的可行性。但挑戰(zhàn)依然巨大：如何克服耐藥？如何將CAR-T等療法安全有效地用于實(shí)體瘤？如何找到最可能獲益的患者群體（預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物）？

著對(duì)Claudins調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更深入的解碼，我們有望開發(fā)出更多樣、更精準(zhǔn)的武器。也許有一天，針對(duì)不同Claudins的“雞尾酒療法”會(huì)成為常態(tài)，將癌癥真正變?yōu)榭煽氐穆圆　＿@條路很長，但方向已經(jīng)點(diǎn)亮，值得我們持續(xù)關(guān)注。

識(shí)別微信二維碼，添加生物制品圈小編，符合條件者即可加入

生物制品微信群！

請(qǐng)注明：姓名+研究方向！

本公眾號(hào)所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進(jìn)行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。