Mirvetuximab Soravtansine的作用機制、臨床與轉化

引言

上皮性卵巢癌（包括原發性腹膜癌和輸卵管癌）是最致命的婦科惡性腫瘤之一。2021年，美國估計有238000名女性患有卵巢癌，2014年至2020年的5年生存率僅為50.9%。上皮性卵巢癌可分為幾種組織學亞型。高度漿液性卵巢癌（HGSOC）最常見，占所有卵巢癌的70%–75%。其他較不常見的亞型包括低度漿液性卵巢癌，子宮內膜樣癌，透明細胞癌和粘液癌。

在過去的幾十年中，卵巢癌治療幾乎沒有變化，標準管理包括手術和鉑類化療。鉑類藥物在腫瘤中引起DNA損傷，其中大多數具有受損的DNA修復機制。因此，在腫瘤細胞中積累DNA雙鏈斷裂會損害復制并導致細胞凋亡。盡管高達80%的患者最初對鉑類療法有反應，但大多數患者會復發。不幸的是，大多數復發性腫瘤是鉑耐藥的。2022年之前，鉑類耐藥卵巢癌（PROC）治療建議包括非鉑類化療（如紫杉醇、拓撲替康、聚乙二醇化脂質體多柔比星）聯合或不聯合抗血管生成劑貝伐單抗。不幸的是，PROC的預后極差，總生存期（OS）為鉑耐藥后12-14個月。

目前，FDA和EMA批準了葉酸受體α（FRα）靶向抗體和微管抑制劑的抗體偶聯藥物mirvetuximab soravtansine-gynx（MIRV），FRα在≥90%的上皮性卵巢腫瘤細胞上選擇性過表達，且其具有內化大分子的能力，使其成為ADC治療的理想靶點 。這為一些PROC患者引入了一種新的治療選擇。

一、MIRV的藥物結構與作用機制

MIRV是一種ADC，由FRα靶向的IgG1單克隆抗體M9346A（mirvetuximab）通過可裂解的磺基-SPDB連接子連接到微管抑制劑DM4。平均藥物抗體比（DAR）為3.4。選擇mirvetuximab抗體用于MIRV，因為它能夠最佳地攜帶美登素類DM4有效載荷并將其傳遞給表達FRα的腫瘤細胞。該抗體還與人和食蟹猴FRα具有等效的結合，這使得臨床前毒代動力學和毒理學研究成為可能。

FRα的高表達使MIRV能夠有效靶向腫瘤細胞。因此，MIRV單一療法適用于≥75% 存活腫瘤細胞的中高度FRα染色的PROC治療。值得注意的是，釋放的DM4可在細胞質中經甲基化形成其代謝物S-甲基-DM4，S-甲基-DM4具有中性電荷，穩定，其添加的甲基增強了疏水性，所有這些都增加了細胞膜的通透性。因此，DM4有效載荷具有旁觀者效應，能夠導致相鄰的非靶向細胞死亡。此外，在臨床前體外模型中，未結合的mirvetuximab抗體（M9346A）表現出一些抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC），沒有可檢測的補體依賴性細胞毒性或抗增殖活性。ADCC活性對MIRV臨床療效的貢獻尚未得到驗證。

二、MIRV的藥代動力學與藥效學特征

MIRV的藥代動力學已在0.16至8.7調整理想體重（AIBW）的劑量范圍內得到表征，其最終推薦劑量為6 mg/kg AIBW，每3周一次靜脈輸注 。采用AIBW（AIBW = IBW + 0.4 × (實際體重 - IBW)）而非固定劑量或總體重給藥，旨在減少因體成分差異引起的患者間暴露變異性，避免超重或肥胖患者劑量不足或過量，從而優化療效和耐受性 。推薦劑量下的關鍵PK參數見下表，其半衰期與其它ADC相似，且每3周給藥未見有臨床意義的蓄積 。

MIRV的代謝涉及抗體部分的分解代謝和DM4的進一步轉化。循環中的主要代謝物為DM4和S-甲基-DM4，分別約占MIRV AUC的0.4%和1.4%，兩者血漿蛋白結合率均>99% 。群體PK分析顯示，AIBW和血漿白蛋白濃度是MIRV清除率的顯著協變量 。輕度至中度腎功能不全或輕度肝功能不全患者的MIRV、DM4和S-甲基-DM4暴露量與正常患者相似，因此無需劑量調整 。同樣，與弱或中度CYP3A4抑制劑或P-gp轉運抑制劑聯用也無需調整劑量 。但應避免與強CYP3A4抑制劑聯用，因其可能增加游離DM4暴露 。

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三、暴露-反應分析與劑量選擇

暴露-反應分析支持6 mg/kg AIBW每3周一次的給藥方案。在MIRASOL試驗中，較高的MIRV ADC血漿谷濃度（Ctrough）和給藥間隔內藥時曲線下面積（AUCtau）與較高的ORR、較長的PFS和OS顯著相關。在安全性方面，MIRV ADC暴露（AUCtau）與發生≥2級眼部不良事件和≥2級周圍神經病變的概率呈強相關性。S-甲基-DM4的暴露（尤其是Cmax）與嚴重不良事件的發生相關。

劑量選擇基于首次人體試驗，確定6 mg/kg AIBW為最大耐受劑量和推薦II期劑量 。暴露-反應分析表明，提高暴露可增加療效但也升高眼部毒性，降低劑量雖可減輕毒性但會削弱療效，因此基于獲益-風險評估選擇了該劑量 。一項旨在優化劑量的臨床研究正在進行中 。

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四、關鍵臨床試驗與療效總結

MIRV的關鍵臨床試驗總結見下表。

其中，注冊性III期MIRASOL試驗是關鍵，證明了在FRα高表達的PROC患者中，MIRV單藥治療相較于化療的優越性。該研究達到了PFS和OS的雙重主要終點，風險比分別為0.65和0.67。

在FRα高表達的PROC患者中，接受推薦劑量方案的MIRV，其ORR在后期試驗（SORAYA, MIRASOL）中為32.4%至42.3%，中位PFS為4.3至5.6個月，中位OS為13.8至16.5個月 。在鉑類敏感卵巢癌患者中，PICCOLO試驗也顯示了有前景的療效，ORR達51.9%。

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五、安全性特征

MIRV的安全性在PROC患者的匯總分析中得以描述。最常見的治療相關不良事件（所有級別）包括視力模糊（43%）、惡心（41%）、腹瀉（39%）和疲勞（35%） 。大多數為1-2級，但≥3級事件發生在48%的患者中，最常見的≥3級事件為角膜病變（5%）、視力模糊（5%）和白內障（4%） 。美國FDA標簽包含針對眼部毒性的黑框警告，以及對肺炎和周圍神經病變的警告 。治療相關嚴重不良事件發生率為11%，最常見的是肺炎（4%） 。導致治療中止的嚴重不良事件發生率為7%，治療相關死亡率為<1% 。

眼部不良事件通常發生較早（中位出現時間約5-7周），但大多數可完全緩解，且極少導致治療中止（1%） 。未觀察到角膜潰瘍/穿孔 。周圍神經病變部分或完全緩解的比例分別為12%和23% 。

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結語

Mirvetuximab soravtansine代表了鉑類耐藥卵巢癌治療的一個重要進展，它是首個針對FRα這一在卵巢癌中高表達靶點的獲批ADC。其作用機制結合了靶向特異性和強效的細胞毒性payload遞送，并受益于旁觀者效應 。關鍵的MIRASOL試驗確立了其在FRα高表達患者中的標準治療地位 。

未來的方向包括進一步優化給藥方案以平衡療效與毒性 ，探索MIRV與其它藥物（如貝伐珠單抗、化療、PARP抑制劑）的聯合治療以擴大獲益人群 ，以及將其應用延伸至更早期的治療線和其它FRα陽性腫瘤 。對MIRV的持續臨床和轉化研究將繼續深化我們對ADC治療的理解，并進一步改善卵巢癌患者的預后。

參考文獻：

Mirvetuximab Soravtansine: Mechanism of Action, Clinical and Translational Science. Clin Transl Sci. 2026 Jan;19(1):e70447.

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