印度暴發(fā)尼帕病毒疫情，附相關病毒專業(yè)信息

來源于長春晚報/uptodate

據@環(huán)球時報，近日，印度西孟加拉邦暴發(fā)尼帕病毒疫情。

據泰國《曼谷郵報》24日報道，由于有大量印度游客入境觀光，普吉國際機場已加強對來自印度游客的健康監(jiān)測。機場負責人稱，正在向泰國疾控部門尋求指導，以確定是否在全國入境檢查處實施額外的防疫措施。

此外，由于印度暴發(fā)疫情的西孟加拉邦與尼泊爾東部接壤，尼泊爾衛(wèi)生部23日下令加強機場及邊境口岸檢查站的檢疫監(jiān)測。

據英國《獨立報》23日報道，印度當局正采取措施應對西孟加拉邦暴發(fā)的尼帕病毒疫情。當?shù)孛襟w報道稱，感染者在加爾各答及周邊地區(qū)醫(yī)院接受治療，其中一名病患病情危重，已有近百人被要求居家隔離。

1998年到1999年，尼帕病毒導致的疫情曾在馬來西亞、新加坡蔓延，導致百余人死亡，百萬只豬因此被撲殺，此后該病也曾在印度、孟加拉國、菲律賓暴發(fā)。

世界衛(wèi)生組織將尼帕病毒列為一種致命的人畜共患病毒，主要由果蝠攜帶。該病毒可通過被污染的食物傳播給人類，或直接人傳人，死亡率在40%到75%之間。據世衛(wèi)組織介紹，這種病毒從感染到出現(xiàn)癥狀的潛伏期一般為4天至14天，最長可達45天。目前尚無專門針對尼帕病毒的疫苗和有效療法。

tips：

尼帕、亨德拉及其他亨尼帕病毒

引言

尼帕和亨德拉病毒是一類有親緣關系的動物源性病原體的兩種早期成員，近幾十年出現(xiàn)于亞太地區(qū)。這兩種病毒都是屬于副黏病毒科的RNA病毒，它們具有相同的抗原、血清學及超微結構特征，并且不同于其他副黏病毒，因此被歸類于亨尼帕病毒屬(Henipavirus)[1-4]。

在1998-1999年間，尼帕病毒在馬來西亞和新加坡首次引起了豬和人類的感染暴發(fā)，之后導致孟加拉國和印度西孟加拉邦、菲律賓、印度喀拉拉邦反復發(fā)生多次人類感染暴發(fā)。自1994年起，澳大利亞發(fā)生過亨德拉病毒引起的馬和人類感染[5-8]。

唯一可感染人類的另一種亨尼帕病毒是有著獨特種系發(fā)生的瑯琊亨尼帕病毒(LayV)，于2019年被鑒定[9]。 另有數(shù)種亨尼帕病毒被從蝙蝠等哺乳動物中分離，包括雪松亨尼帕病毒、莫江亨尼帕病毒、Gamak亨尼帕病毒及Daeryong亨尼帕病毒[10-12]。

本專題將綜述亨尼帕病毒感染的流行病學、臨床特征與處理方案。 病毒性腦炎概述參見其他專題。(參見 “成人病毒性腦炎”)

尼帕病毒

尼帕病毒感染的流行病學 — 尼帕病毒最初是在1998-1999年間暴發(fā)病毒性腦炎的馬來西亞養(yǎng)豬農民中發(fā)現(xiàn)。該病毒是以首例證實感染患者所住的馬來西亞村莊命名的[13-16]。此次暴發(fā)最初被當作日本腦炎(Japanese encephalitis, JE，亞洲流行)。然而，一些特征不符合該診斷：腦炎發(fā)生在成人，而非兒童；病例集中于同一家庭中；感染農民所養(yǎng)的豬有疾病史[14,16]。此外，大量患者之前曾接種過日本腦炎疫苗[14,16]。(參見 “蟲媒性腦炎”，關于‘日本腦炎病毒’一節(jié))

從那以后，孟加拉國多個地區(qū)、印度西孟加拉邦以及菲律賓南部，發(fā)生過幾次急性尼帕病毒感染暴發(fā)[17-22]。 2018年以來，印度喀拉拉邦也發(fā)生過多次感染暴發(fā)[23-25]。(參見下文‘具體暴發(fā)事件’)

動物宿主 — 亨尼帕病毒的主要動物宿主為狐蝠(Pteropus)屬蝙蝠[26-32]。在馬來西亞、孟加拉國和印度的蝙蝠體內發(fā)現(xiàn)了抗尼帕病毒抗原的抗體，此外，從棲息在馬來西亞東海岸的小狐蝠(Pteropus hypomelanus)尿液中分離出了該病毒[17,26,30]。在孟加拉國和印度，在大狐蝠(Pteropus medius)體內發(fā)現(xiàn)了該病毒[33]。在中國云南和海南島、柬埔寨、泰國、印度、馬達加斯加以及西非加納等地區(qū)，已在10屬23種蝙蝠體內發(fā)現(xiàn)了尼帕病毒感染的血清學證據[31]。也在巴西的蝙蝠體內發(fā)現(xiàn)了亨尼帕樣病毒感染的血清學證據，這提示西半球有潛在儲存宿主[34]。

其他動物可以是該病毒的中間宿主。例如，在馬來西亞的暴發(fā)中，豬是中間宿主[14,16]。與日本腦炎不同，感染尼帕病毒的豬有臨床疾病，表現(xiàn)為神經系統(tǒng)和呼吸道癥狀[35,36]。在豬之間的傳播方式很可能為直接接觸感染的液體，例如尿液、唾液、咽及支氣管分泌物。研究發(fā)現(xiàn)，家養(yǎng)動物(如貓和狗)也呈尼帕病毒血清學陽性[16]。菲律賓的暴發(fā)中，馬是中間宿主[21]。(參見下文‘具體暴發(fā)事件’)

傳播至人類

傳播模式 — 人類感染尼帕病毒的途徑為蝙蝠溢出感染傳播給人類或者人傳人。預防傳播的措施見下文。(參見下文‘尼帕病毒感染的治療和預防’)

尼帕病毒從蝙蝠溢出感染人類的機制有兩種：一、蝙蝠直接傳播病毒給人類(例如接觸蝙蝠或者其分泌物，食用被蝙蝠唾液污染的生椰棗汁(tari)；二、間接傳播，即蝙蝠先將病毒傳播給中間動物宿主，然后再傳播給人(參見上文‘動物宿主’)。溢出感染風險似乎與環(huán)境因素有關，例如在更寒冷的年份，傳播風險更高[37]。

人傳人似乎受病毒株、及其所致的疾病表現(xiàn)嚴重程度的影響[38,39]。例如，孟加拉國暴發(fā)中人傳人發(fā)生率可能更高，部分原因是患者的呼吸道感染更嚴重[38,40,41]。一項研究評估了孟加拉國2001-2014年248例尼帕病毒感染病例，懷疑其中1/3是通過人傳人方式獲得感染[41]。22例是傳播者(9%)，伴有呼吸困難的患者將病毒傳播給接觸者的可能性更高(相對傳染性23，95%CI 4.1-130)。45歲及以上患者更容易傳播感染。接觸時間較長(接觸時間超過48小時與不超過1小時相比，aOR 13，95%CI 2.6-62)和接觸患者的體液(aOR 4.3，95%CI 1.6-11)均會增加接觸者的感染風險。具體暴發(fā)事件詳見下文。(參見下文‘具體暴發(fā)事件’)

具體暴發(fā)事件 — 尼帕病毒感染的幾次暴發(fā)事件反映了這種感染是如何經動物傳人以及人傳人的方式發(fā)生。(參見上文‘傳播模式’)

在馬來西亞1998-1999年的感染暴發(fā)中，人類感染是因為接觸中間動物宿主即感染豬的呼吸道分泌物和尿液。病例對照研究表明，與對照者相比，尼帕病毒感染者更可能與豬有過直接接觸[42,43]。其他感染的患者有過職業(yè)接觸，包括屠宰場工人和豬肉賣家[42-45]。一項研究納入了暴發(fā)期間參與病豬宰殺的軍人，在1412名研究對象中有6名(0.4%)可檢測到抗尼帕病毒抗體[45]。6人均檢出了IgM抗體，其中1人還檢出了IgG抗體，6人中有2人發(fā)生臨床腦炎。還有證據顯示尼帕病毒可以人傳人。例如，在馬來西亞感染暴發(fā)中，有一名護理過尼帕病毒感染患者的護士盡管事實上沒有暴露于感染動物，但血清反應呈陽性，并且MRI顯示典型的尼帕病毒性腦炎表現(xiàn)[46]。

在孟加拉國和印度，人類獲得尼帕病毒感染是由于蝙蝠傳播給人類以及之后的人傳人。在2001年出現(xiàn)首個關于尼帕病毒感染的報道后，幾乎每年都出現(xiàn)復發(fā)性感染暴發(fā)[47-50]。與馬來西亞的感染暴發(fā)不同，沒有關于患病動物聚集現(xiàn)象的報道，一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，在接觸過潛在中間宿主(例如豬)的個體中，發(fā)生尼帕病毒感染的風險并沒有增加[17,19,51]。隨后發(fā)現(xiàn)尼帕病毒感染由直接接觸蝙蝠或其分泌物[51]或進食被蝙蝠唾液污染的生椰棗汁(tari)[52]，以及人傳人[53,54]導致。2023年2月，孟加拉國暴發(fā)的11例病例中，有10例與椰棗汁有關[55]。

在孟加拉國2004年的暴發(fā)中，人傳人也是重要的途徑，報道的36例患者中，33例發(fā)病前有與其他感染患者密切接觸史[53]。在暴露于尼帕病毒感染患者后發(fā)生感染的患者中，中位潛伏期是9日(范圍為6-11日)[22]。

2014年的菲律賓感染暴發(fā)中，有證據顯示病毒傳播為馬傳人和人傳人。17例患者中有10例(59%)曾參與了屠宰馬匹或進食感染馬肉，而其他大多數(shù)患者(包括2名醫(yī)護人員)曾幫助照料感染患者[21]。

印度喀拉拉邦2018年5-6月的暴發(fā)中，23例患者感染[23]。指示病例是在社區(qū)獲得感染的，推測來源于蝙蝠，其余病例是3個醫(yī)院內的人傳人感染。后來在2019和2021年出現(xiàn)了個別散發(fā)病例[56,57]。

病理學 — 尼帕病毒性腦炎患者的主要病變可能是血管炎誘發(fā)血栓形成進而導致廣泛性缺血和梗死，不過直接侵犯神經元可能也起到重要作用。尼帕病毒性腦炎患者的腦部表現(xiàn)包括壞死性血管炎和合胞體形成[8,58]。在鄰近血管炎性血管的許多神經元內，可檢測到胞質和核內嗜酸性病毒包涵體，這種表現(xiàn)也見于其他副黏病毒感染。

復發(fā)性尼帕病毒性腦炎的病理改變局限于中樞神經系統(tǒng)，有廣泛、融合性腦實質壞死、水腫和炎癥，但沒有血管炎、內皮合胞體和血栓形成[58,59]。存在病毒包涵體則支持復發(fā)性感染而不是感染后腦炎[58]。

尼帕病毒感染的臨床特征

癥狀和體征 — 尼帕病毒主要引起腦炎和/或呼吸系統(tǒng)綜合征，死亡率高。馬來西亞暴發(fā)中死亡率為30%-40%[16]，而孟加拉國則超過70%[22]。2018年印度喀拉拉邦感染暴發(fā)確診23例，只有2例存活，病死率高達91%[23]。不過，一些患者可能保持無癥狀[42]。

潛伏期為7-40日。首發(fā)癥狀沒有特異性，表現(xiàn)為突發(fā)的發(fā)熱、頭痛、肌痛、惡心和嘔吐。約1/3的患者出現(xiàn)腦膜刺激征，但明顯的頸強直和畏光并不常見。在印度喀拉拉邦和孟加拉國的感染暴發(fā)中，也有患者出現(xiàn)了呼吸道癥狀(包括咳嗽和呼吸困難)以及胸片異常[17-19,23,24,60]。在喀拉拉邦，還報道了心肌受累(由心電圖改變證明)，左心室運動功能減退以及肌鈣蛋白I水平升高[24]。

約60%患者的病情進展迅速，隨著意識惡化加重在5-7日內出現(xiàn)昏迷。約20%的患者出現(xiàn)全面性癲癇發(fā)作。其他與尼帕病毒性腦炎相關的神經系統(tǒng)表現(xiàn)包括：節(jié)段性肌陣攣(主要累及膈肌、上肢、頸部肌肉)、小腦功能障礙、震顫，以及反射消失。腦干亦可受累，表現(xiàn)為針尖樣無反應的瞳孔、娃娃眼反射(Doll's eye reflex)異常、心動過速及高血壓，這出現(xiàn)于較嚴重的病例，提示預后較差[16]。

一些患者有復發(fā)性腦炎，表現(xiàn)為神經功能障礙反復出現(xiàn)。此外，初始無癥狀或初始有輕微非腦炎疾病的少數(shù)患者發(fā)生遲發(fā)性神經系統(tǒng)疾病[59]，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、癲癇發(fā)作和神經系統(tǒng)定位體征，死亡率為18%。MRI顯示大片、融合病灶，與早期表現(xiàn)不同[59,61]。這些特征與一例致死性亨德拉病毒性腦炎病例的表現(xiàn)有一些相似性(見下文)[7]。

對存活患者進行的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性疲乏和日間嗜睡是常見的致失能癥狀[62,63]。功能性神經系統(tǒng)障礙也較常見。

實驗室檢查 — 尼帕病毒性腦炎的實驗室檢查異常也不具有特異性。白細胞計數(shù)通常正常，但可出現(xiàn)中度的血小板減少。肝臟氨基轉移酶呈輕至中度升高，但臨床黃疸不是該病的特征表現(xiàn)。

大多數(shù)患者可見腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)異常，多數(shù)患者出現(xiàn)白細胞計數(shù)增加(10-800/mm3；以淋巴細胞為主)和蛋白質濃度升高(50-250mg/dL)。腦脊液葡萄糖濃度正常，一般無紅細胞。這些腦脊液異常與大多數(shù)其他病毒性腦炎的表現(xiàn)一致。(參見 “成人病毒性腦炎”)

神經影像學檢查 — MRI有助于診斷尼帕病毒性腦炎[61,64]，但不能與其他病毒性腦炎做區(qū)分。典型MRI異常是皮質下及深部白質的多發(fā)、較小(＜5mm)、不對稱局灶性病變，不伴周圍水腫。這些病灶最可能是組織病理學檢查也可見的微梗死區(qū)域。MRI表現(xiàn)與神經系統(tǒng)定位體征之間無相關性。

腦電圖 — 腦電圖顯示持續(xù)的彌漫性慢波，伴或不伴雙顳側獨立的周期性尖波放電。

尼帕病毒感染的診斷 — 確診尼帕病毒感染需要證實體液中存在該病毒，例如鼻咽拭子、組織樣本、尿液、血液和腦脊液。然而，不常規(guī)進行病毒分離，因為尼帕病毒被歸為生物安全水平4級。因此，其他方法更常用，例如PCR或血清學檢查。

關于血清學檢查，尼帕病毒感染可通過ELISA診斷。IgM抗體捕獲ELISA和間接的IgG ELISA對診斷該病具有高度特異性[65]。通常情況下，IgM ELISA是一線血清學診斷試驗，然后是在患者血清中檢出抗尼帕病毒中和抗體的確診性試驗[65]。實驗室生物安全防護水平需要達到4級才能使用中和抗體，但使用基于攜帶尼帕病毒糖蛋白的非傳染性假型病毒的中和試驗，或許可以避免需要活病毒[21,66,67]。

尼帕病毒感染的治療和預防 — 以支持治療為主，部分患者可能需要重癥監(jiān)護。若出現(xiàn)神經功能惡化，應啟用機械通氣保護氣道。

尚無抗病毒治療經證明對尼帕病毒感染有效。核苷類似物利巴韋林受到了一些關注。雖然動物模型發(fā)現(xiàn)利巴韋林無效[68,69]，但小型人類研究提示可能有一定效果。一項報道將馬來西亞感染暴發(fā)中140例接受利巴韋林治療的患者與54例未接受利巴韋林的患者進行了比較，發(fā)現(xiàn)治療組死亡率更低(32% vs 54%)[70]。一項病例系列研究納入了來自喀拉拉邦的12例患者，6例接受利巴韋林治療的患者中有2例存活，而6例未接受治療的患者都有致命性結局，不過這種差異沒有統(tǒng)計學意義[24]。在獲得更多數(shù)據之前，仍不確定利巴韋林在尼帕病毒感染治療中的作用。

法維拉韋(一種選擇性RNA聚合酶抑制劑)已在尼帕病毒感染的金倉鼠模型中顯示療效[71]。

預防措施包括對有感染風險的人群進行感染傳播的教育[72]。例如：

●為降低蝙蝠向人類傳播的風險，應建議人群避免進食可能被污染的生椰棗汁，但這實施起來比較困難且需要對當?shù)亓曀缀托叛霰３置舾行訹73]。

●人們在處理生病動物或其組織時應穿戴手套和其他防護服，并避免與尼帕病毒感染患者進行無保護的密切身體接觸。

●醫(yī)護人員在照顧疑似或確診尼帕病毒感染的患者或處理其樣本時，應該實施標準的感染控制預防措施以及接觸和飛沫防護措施。(參見 “感染預防：預防感染傳播的措施”)

預防尼帕病毒感染的在研方法包括接種疫苗和使用單克隆抗體。一項針對mRNA-1215尼帕病毒疫苗的Ⅰ期劑量遞增研究正在進行中，這項研究在40例18-60歲健康人中評估該疫苗的安全性、耐受性及免疫原性[74]。一項針對人類單克隆抗體(m102.4)的Ⅰ期臨床試驗中，并未報告明顯的不良反應[75]。該藥也用作14例高危亨尼帕病毒暴露者的同情治療，這些患者均未發(fā)生治療相關不良事件或疾病[75-77]。

亨德拉病毒

1994年9月，澳大利亞昆士蘭州暴發(fā)了一起馬急性嚴重呼吸道疾病，21匹病馬中有14匹死亡。有兩人，即與這些病馬有密切接觸的一名馴馬師和一名馬廄工人發(fā)病，馴馬師死亡[5,6]。根據暴發(fā)出現(xiàn)的布里斯班郊區(qū)地名，從馬匹感染組織分離出的病毒命名為亨德拉病毒。大多數(shù)馬匹病例是在昆士蘭州和新南威爾士州北部報告的。新南威爾士州獵人谷報告了1例馬病例，但沒有報告人類病例[78]。

亨德拉病毒感染的流行病學 — 亨德拉病毒感染自1994年起在澳大利亞發(fā)生[5-8]， 主要感染馬。 人類感染由直接接觸病馬導致。狗在與感染馬匹密切接觸之后發(fā)生感染，這表明了動物之間的傳播[79,80]。目前尚無人傳人的記錄[81]。

與尼帕病毒相似，認為亨德拉病毒的自然宿主是狐蝠屬的果蝠，發(fā)現(xiàn)有4種果蝠存在亨德拉病毒感染的血清學證據[82]。還從這些蝙蝠的子宮液和胎兒組織中分離出了該病毒[83]。雖然該病毒似乎廣泛存在于蝙蝠群體，但蝙蝠照看者盡管與這些哺乳動物有密切接觸，卻沒有感染或血清轉化的臨床證據[84]。在感染暴發(fā)中病毒從自然宿主到感染馬匹的傳播方式尚不清楚，要減少未來亨尼帕病毒感染的重點在于找出病毒由蝙蝠向家畜和人類跨種傳播的觸發(fā)因素[85]。

亨德拉病毒感染的臨床特征 — 自發(fā)現(xiàn)亨德拉病毒以來，已發(fā)生了約100例馬感染，以及7例人類感染，其中4例死亡[85,86]。最初2例患者表現(xiàn)為急性流感樣疾病，伴發(fā)熱和呼吸道癥狀[5]。第3例患者照顧過兩匹后來死亡的病馬，之后發(fā)生了輕微的腦膜腦炎[7]。這位農夫先是看似完全康復，其后出現(xiàn)癲癇發(fā)作、昏迷，最終死亡。該患者和病馬的組織檢測均為亨德拉病毒血清陽性。腦MRI顯示T2加權序列有局部高信號的皮質病變，腦電圖顯示持續(xù)的周期性癲癇樣放電[7]。

亨德拉病毒感染的診斷 — ELISA或血清中和試驗可確診[6]，也可采用具特異性、可靠的PCR方法[87,88]。

對上述一例有呼吸道疾病的患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)嚴重間質性肺炎。神經系統(tǒng)受累的死亡病例存在局灶性壞死區(qū)伴有多核內皮細胞。免疫組織化學檢查顯示有病毒抗原[5,7]。

亨德拉病毒感染的治療和預防 — 以支持治療為主，部分患者可能需要重癥監(jiān)護。與尼帕病毒感染相似，動物模型未發(fā)現(xiàn)利巴韋林對亨德拉病毒感染有效[89]。(參見上文‘尼帕病毒感染的治療和預防’)

澳大利亞已經批準了一種以亨德拉病毒G糖蛋白為基礎的馬用疫苗[90,91]。自2012年推出疫苗以來，120,000多匹馬已接種疫苗，沒有任何確證感染[76]。

瑯琊亨尼帕病毒

2019年在中國東北發(fā)現(xiàn)了一種具有獨特種系發(fā)生學的亨尼帕病毒，命名為瑯琊亨尼帕病毒(LayV)。一份報告報道了2019-2021年的35例急性LayV感染者[9]。該報告中，患者表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、咳嗽、厭食、肌痛、惡心、頭痛和嘔吐。實驗室異常包括血小板減少、白細胞減少和肝腎功能異常。感染被認為是通過接觸動物而發(fā)生；在野生動物中，該病毒主要在鼩鼱中檢出。沒有人傳人的證據。

學會指南鏈接

部分國家及地區(qū)的學會指南和政府指南的鏈接參見其他專題。(參見 “學會指南鏈接：感染性腦炎”)

總結與推薦

●病毒學–尼帕和亨德拉病毒是兩種有親緣關系的動物源性病原體，已出現(xiàn)于亞太地區(qū)。兩者都是副黏病毒科的RNA病毒。2019年在中國發(fā)現(xiàn)了一種新型亨尼帕病毒，命名為瑯琊亨尼帕病毒(LayV)。(參見上文‘引言’)

●流行病學

?尼帕病毒–人感染尼帕病毒的途徑包括蝙蝠溢出傳播和人傳人。蝙蝠傳播至人類有兩種方式，一、蝙蝠直接傳給人；二、間接傳播，即先由蝙蝠傳播給豬或馬等中間動物宿主，然后再傳播給人。(參見上文‘尼帕病毒感染的流行病學’)

?亨德拉病毒的流行病學–人感染亨德拉病毒是直接接觸病馬所致。患者表現(xiàn)為發(fā)熱和流感樣疾病，或者腦膜腦炎。(參見上文‘亨德拉病毒感染的流行病學’和‘亨德拉病毒感染的臨床特征’)

●臨床特征–尼帕病毒主要引起一種高死亡率的腦炎綜合征。典型MRI異常是皮質下及深部白質的多發(fā)、較小(＜5mm)、不對稱局灶性病變，不伴周圍水腫。還可見呼吸道癥狀和胸片異常。(參見上文‘尼帕病毒感染的臨床特征’)

亨德拉病毒感染者表現(xiàn)為急性流感樣疾病伴發(fā)熱和呼吸道癥狀，以及輕度腦膜腦炎。LayV感染者通常表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、咳嗽、厭食、肌痛、惡心、頭痛和嘔吐。(參見上文‘亨德拉病毒感染的臨床特征’和‘瑯琊亨尼帕病毒’)

●診斷–尼帕和亨德拉病毒感染一般采用PCR或ELISA(一種血清學檢查)等方法診斷。(參見上文‘尼帕病毒感染的診斷’和‘亨德拉病毒感染的診斷’)

●治療和預防–亨尼帕病毒感染者以支持治療為主，此外，部分患者可能需要重癥監(jiān)護。

尼帕病毒感染的預防措施包括告知有風險者如何減少感染的傳播；mRNA疫苗和單克隆抗體也正處于評估中。目前有馬用的有效亨德拉病毒疫苗。