Nature：四川大學(xué)邵振華團(tuán)隊(duì)等開(kāi)發(fā)新一代快速、長(zhǎng)效、安全的抗抑郁候選藥物

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

以抑郁癥和焦慮癥為代表的精神障礙已在全球范圍 構(gòu)成日益 加重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。 其中 ，職場(chǎng)人群 面臨更高的患病 風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn) 而對(duì)社會(huì) 生產(chǎn)力與創(chuàng)新能力 造成負(fù)面影響 。當(dāng)前臨床一線用藥仍以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）為主，但療效與可及性仍受三大瓶頸制約：應(yīng)答率不足（約 30%）、起效緩慢（最長(zhǎng)可達(dá) 12 周）以及長(zhǎng)期副作用負(fù)擔(dān)較高（約 38%）。 臨床對(duì)新型抗抑郁藥的需求仍舊緊迫。然而 ，自 2017 年以來(lái) 美國(guó) FDA 僅批準(zhǔn)了 6 種抑郁癥新藥，遠(yuǎn)低于腫瘤領(lǐng)域（不足其 6%），凸顯該領(lǐng)域亟需機(jī)制驅(qū)動(dòng)的新型干預(yù)策略。

在此背景下，以裸蓋菇素為代表的致幻劑（精神活性物質(zhì)） 引起了學(xué)界廣泛關(guān)注。 2017 年 ， 致幻劑被 FDA 認(rèn)定為重度抑郁癥突破性療法 ， 至今已 推動(dòng)全球 200 余項(xiàng)臨床試驗(yàn) 的 展開(kāi)。盡管其快速、持久的治療潛力令人期待，但致幻效應(yīng)帶來(lái)的主觀問(wèn)題，使臨床的隨機(jī)雙盲評(píng)估受限，存在較大安全隱患。由此，解析該類(lèi)物質(zhì)的致幻機(jī)制是推進(jìn)致幻劑療法走向更廣泛臨床應(yīng)用的關(guān)鍵科學(xué) 問(wèn)題 。

5-羥色胺 2A 受體（5-HT 2A R）作為神經(jīng)突觸中的典型 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），被認(rèn)為是裸蓋菇素等精神活性物質(zhì)的核心靶點(diǎn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)將 5-HT 2A R 的信號(hào)通路主要?dú)w結(jié)為 Gq 與 β-arrestin 通路，以往研究認(rèn)為“Gq 信號(hào)的過(guò)度激活與致幻效應(yīng)有關(guān)、β-arrestin 信號(hào)與抗抑郁有關(guān)”。然而，部分非致幻化合物仍可過(guò)度激活 Gq 信號(hào)，這些看似“矛盾”的研究結(jié)論提示 5-HT 2A R 可能存在尚未充分揭示的信號(hào)通路。

2026 年 1 月 28 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院邵振華、顏微， 中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化 學(xué) 研究所王曉輝，華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉劍峰及四川大學(xué)華西醫(yī)院楊勝勇團(tuán)隊(duì)合作（徐政、王洪雙、于靖靖、鄧悅、田孝文、楊苓藝、張麗婷、倪榮軍、夏凡、許嬋娟為論文共同第一作者 ），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為： Psychedelics elicit their effects by 5-HT 2A receptor-mediated Gi signaling 的研究論文 。

該研究實(shí)現(xiàn)了從藥理機(jī)制到新型先導(dǎo)化合物分子設(shè)計(jì)的系統(tǒng)性研究，提出 5-HT2AR 通過(guò)非經(jīng)典 Gi 信號(hào)通路介導(dǎo)致幻劑誘導(dǎo)的幻覺(jué)作用，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出了具有潛在轉(zhuǎn)化價(jià)值的新一代快速、長(zhǎng)效、安全的抗抑郁先導(dǎo)化合物，為相關(guān)精神疾病治療策略的創(chuàng)新提供了重要依據(jù)。

首先， 研究團(tuán)隊(duì)為 了探索 不同類(lèi)型的致幻劑 與靶點(diǎn) 5-HT 2A R 的藥理學(xué)機(jī)制，利用 細(xì)胞信號(hào)檢測(cè)、原代神經(jīng)元細(xì)胞信號(hào)檢測(cè)、組學(xué)分析 與 動(dòng)物行為學(xué)等 多層級(jí)手段，系統(tǒng)比較了三類(lèi) 經(jīng)典致幻劑 （ 苯乙胺、色胺和麥角堿 ）及其非致幻分子（nHAs）的藥理特征。 研究發(fā)現(xiàn) ， 除已知的 Gq 與 β-arrestin 通路外，致幻劑能夠顯著激活 5-HT 2A R 介導(dǎo)的非經(jīng)典 Gi 信號(hào)通路，且與 nHAs 在 該 通路上呈現(xiàn)明確差異 。 進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明， 非經(jīng)典 Gi 信號(hào)在致幻相關(guān)行為表型中起關(guān)鍵作用 ；相對(duì)地，Gq 通路更主要關(guān)聯(lián)抗抑郁、抗焦慮等治療性效應(yīng)，從而為“療效-致幻分離”的機(jī)制提供了 重要基礎(chǔ) 。

在機(jī)制認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)以致幻劑 DOI 為母體開(kāi)展理性設(shè)計(jì)，獲得 Gq 偏向性的新型先導(dǎo)化合物DOI-NBOMe。該化合物具備良好血腦屏障透過(guò)性，在動(dòng)物模型中 表 現(xiàn)出快速、持久的抗抑郁 與抗焦慮樣效應(yīng)，同時(shí)未見(jiàn)致幻相關(guān)行為學(xué)表型 。

圖1. 致幻劑介導(dǎo) 5-HT2A R 非經(jīng)典 Gi 信號(hào)通路的確認(rèn)與先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)流程

總的來(lái)說(shuō)，該研究通過(guò)體外與體內(nèi)多維度的研究體系，系統(tǒng)性闡明了 5-HT2AR 介導(dǎo)的非經(jīng)典 Gi 信號(hào)通路的功能作用，基于機(jī)制設(shè)計(jì)出新型抗抑郁藥物，為開(kāi)發(fā)高效安全的新一代抗抑郁藥物提供了新的理論基礎(chǔ)與創(chuàng)新路徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7