專家點評Nature |?邵振華/王曉輝/劉劍峰/楊勝勇聯合揭示致幻劑誘導血清素受體5-HT2AR的非經典信號通路

點評 | 陸林（國家精神疾病醫學中心 ）、 高天明（ 南方醫科大學 ）、胡海嵐（浙江大學）

以抑郁癥和焦慮癥為代表的精神障礙已在全球范圍 構成日益 加重的公共衛生負擔。 其中 ，職場人群 面臨更高的患病 風險，進 而對社會 生產力與創新能力 造成負面影響 。當前臨床一線用藥仍以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）為主，但療效與可及性仍受三大瓶頸制約：應答率不足（約30%）、起效緩慢（最長可達12周）以及長期副作用負擔較高（約38%）。 臨床對新型抗抑郁藥的需求仍舊緊迫。然而 ，自2017年以來 美國食品藥品監督管理局（FDA） 僅批準6種抑郁癥新藥，遠低于腫瘤領域（不足其6%），凸顯該領域亟需機制驅動的新型干預策略。

在此背景下，以裸蓋菇素為代表的致幻劑（精神活性物質） 引起了學界廣泛關注。 2017年 ， 致幻劑被FDA認定為重度抑郁癥突破性療法 ， 至今已 推動全球200余項臨床試驗 的 展開。盡管其快速、持久的治療潛力令人期待，但致幻效應帶來的主觀問題，使臨床的隨機雙盲評估受限，存在較大安全隱患。由此，解析該類物質的致幻機制是推進致幻劑療法走向更廣泛臨床應用的關鍵科學 問題 。

5-羥色胺2A受體（5-HT 2A R）作為神經突觸中的典型G蛋白偶聯受體（GPCR），被認為是裸蓋菇素等精神活性物質的核心靶點。傳統觀點將5-HT 2A R的信號通路主要歸結為Gq與β-arrestin通路，以往研究認為“Gq信號的過度激活與致幻效應有關、β-arrestin信號與抗抑郁有關”。然而，部分非致幻化合物仍可過度激活Gq信號，這些看似“矛盾”的研究結論提示 5-HT 2A R可能存在尚未充分揭示的信號通路。

2026年1月28日，來自四川大學華西醫院生物治療全國重點實驗室 /天府錦城實驗室 邵振華 、中國科學院長春應用化學研究所 王曉輝 、華中科技大學生命科學與技術學院 劉劍峰 以及四川大學華西醫院 楊勝勇 團隊聯合在 Nature 上發表了文章 Psychedelics elicit their effects by 5-HT 2A receptor-mediated Gi signaling ，并開發出新一代快速、長效、安全的抗抑郁先導化合物。

首先， 研究團隊為 了探索 不同類型的致幻劑 與靶點 5-HT 2A R 的藥理學機制，利用 細胞信號檢測、原代神經元細胞信號檢測、組學分析 與 動物行為學等 多層級手段，系統比較了三類 經典致幻劑 （ 苯乙胺、色胺和麥角堿 ）及其非致幻分子（nHAs）的藥理特征。 研究發現 ， 除已知的Gq與β-arrestin通路外，致幻劑能夠顯著激活5-HT 2A R介導的非經典Gi信號通路，且與nHAs在 該 通路上呈現明確差異 。 進一步的體內實驗表明， 非經典 Gi信號在致幻相關行為表型中起關鍵作用 ；相對地，Gq通路更主要關聯抗抑郁、抗焦慮等治療性效應，從而為“療效—致幻 分離 ”的機制提供了 重要基礎 。

在機制認識基礎上，研究團隊以致幻劑DOI為母體開展理性設計，獲得Gq偏向性的新型先導化合物 DOI-NBOMe。該化合物具備良好血腦屏障透過性，在動物模型中 表 現出快速、持久的抗抑郁 與抗焦慮樣效應，同時未見致幻相關行為學表型 。該研究實現了從藥理機制闡釋到新型分子設計的系統性探索，為開發更高效、更安全的新一代精神疾病干預藥物提供了重要理論依據與技術路徑。

圖1. 致幻劑介導5-HT 2A R非經典Gi信號通路的確認與先導化合物發現流程。

審稿人對5-HT 2A R-Gi非經典信號功能的研究給予了高度肯定： 一位審稿人稱“ The study is timely, c haracterizing the coupling to Gi rather than Gq is an extremely interesting question ”（該項研究非常及時，相比于Gq通路研究，Gi通路的機制研究是一個極具吸引力的科學問題）。另外一位審稿人稱： “This is a tour de force multifaceted study that uses a combination of elegant approaches as it seeks to provide a molecular framework for the action of at least a subset of psychedelics acting on 5-HT 2A R” （這是一項杰出的多維度研究，作者綜合運用了多種精巧而有力的方法，為部分致幻劑通過 5-HT 2A R 發揮作用提供了一個系統的分子框架） 。

據悉，四川大學華西醫院研究員徐政 ， 中國科學院長春應用化學研究所助理教授王洪雙 ，四川大學生物治療全國重點實驗室博士生于靖靖、鄧悅、田孝文、楊苓藝，博士后張麗婷， 四川大學華西醫院倪榮軍、夏凡 ， 華中科技大學副研究員許嬋娟為 文章 的共同第一作者；邵振華研究員、顏微研究員、王曉輝 研究員 、劉劍峰教授和楊勝勇教授為共同通訊作者。此外，四川大學華西醫院唐向東教授、田肖和教授、柯博文教授，四川大學華西第二醫院張伶俐教授、曾力楠教授為 此項 研究提供了重要幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7

專家點評

陸林（ 國家精神疾病醫學中心 ）

近年來，精神疾病發病率 逐年 攀升，全球約有10億人受到焦慮、失眠等精神障礙的困擾。據北京大學第六醫院牽頭開展的全國流行病學調查，我國成年人精神障礙患病率約17%。黨的二十大報告明確提出“重視心理健康和精神衛生”，公眾對精神健康的認知 亦 發生顯著轉變，逐漸認識到抑郁 、 焦慮 等 屬于可診斷、可治療的疾病。

但由于傳統治療手段的瓶頸，精神疾病的臨床治療缺口日益凸顯。以抑郁癥為例，盡管現有多種抗抑郁藥（如SSRI、SNRI等），但其普遍存在起效緩慢、副作用明顯、應答率有限、需長期規律服藥及患者依從性差等問題，使得整體療效仍不理想。近年來，以裸蓋菇素為代表的致幻劑類物質在重度抑郁障礙、難治性抑郁癥及相關焦慮共病中展現出快速且持久的癥狀改善能力，顯示出突破性治療潛力。國際麻醉品管制局也 于 2025年發文 ， 肯定了致幻劑的醫療價值。然而，該類物質的研究尚不成熟，其 致幻 效應 帶來的安全風險與監管難題尚未解決 ，制約了臨床用藥。

因此，開發兼具抗抑郁療效且無幻覺作用的新型藥物， 并 推動 其 應用，是精神疾病研究領域的重要方向。國家也一直鼓勵科學家們通過臨床前研究探索致幻劑 的 治療 潛力， 但 其后續臨床轉化必須建立在療效與 安全 性得到充分確證的基礎之上 。針對這一問題，華西醫院邵振華聯合王曉輝研究團隊對經典致幻劑介導的幻覺作用機制給出了獨特 明晰 的見解。 該 研究 通過 系統性 比較 三種不同的經典致幻劑及其非致幻衍生物的藥理學性質，證 實 了偏向五羥色胺2A受體下游Gi信號轉導途徑是介導幻覺作用的關鍵機制。這將為安全、高效的致幻劑改型藥物設計提供切實可行的新路徑。鑒于致幻劑在諸多精神疾病中的巨大應用潛力，這項研究或將推動我國率先實現 相關 藥物治療的多點開花，對精神疾病 的 精準治療發展具有重要意義。

專家點評

高天明（ 南方醫科大學 ）

抑郁癥并非由單一的“化學失衡”所致，而是一種涉及神經元、膠質細胞及神經環路的多層次穩態失調。在這一科學認知不斷深化的背景下，中國的精神衛生工作也進入了新的戰略階段。2025年全國衛生健康工作會議強調，要堅持從“以治病為中心”向“以人民健康為中心”轉變，并正式確定2025年至2027年為“兒科和精神衛生服務年”，明確提出要加快健全心理健康和精神衛生服務體系。當前，主流抗抑郁藥物普遍存在起效緩慢（常需數周）、有效率有限（約三分之一患者治療無效）以及副作用顯著等問題，這些瓶頸促使我們從全新維度探索能夠快速起效并持久重塑大腦病理狀態的干預策略。

致幻劑是一類能誘發幻覺的精神活性物質的總稱。盡管經典致幻劑在傳統醫學中已有上千年應用歷史，但其現代藥理學價值直至20世紀50年代末LSD被合成后才得到系統性認識。1943年霍夫曼意外吸入LSD，不僅定義了此類化合物，也推動致幻劑從宗教與原始部落的使用背景逐漸走向現代科學研究的廣闊舞臺。致幻劑在難治性抑郁癥治療中展現出“快速起效”與“持久改善”并存的獨特潛力，其核心機制與促進“神經可塑性”及“神經環路功能重塑”密切相關。經典致幻劑通過激活5-羥色胺2A受體，觸發下游腦源性神經營養因子（BDNF）信號通路，迅速增加前額葉皮層等關鍵腦區的樹突棘密度，從而為神經網絡重組提供結構基礎；同時，它們能強化與感知及行為調控相關的皮層下通路，實現對大腦功能的“精準重置”。

傳統上認為，致幻作用與5-HT 2A 受體的持續過度激活密切相關。然而，最新研究逐漸揭示了致幻劑治療潛力與其致幻副作用在機制上的“可分離性”。例如，2024年J. Muir等人 在Science 報道，致幻劑的致幻特征與其抗焦慮作用通過不同神經回路介導，進一步證實其治療效應與致幻作用具備機制解耦的潛力。

在這一研究背景下， 四川大學華西醫院，中國科學院長春應用化學研究所和華中科技大學的 多團隊協同 攻關 ， 系統 闡述 了致幻劑引發幻覺的精細分子機制， 突破 了長期以來基于 致幻劑 結構設計抗精神疾病藥物的關鍵難題。 然而，5-HT 2A 受體下游的不同信號通路（如G q ， β -arrestin2通路）均在介導 致幻劑 的抗抑郁效應，未來需要在細胞及神經環路等多個層面，對這些通路的作用機制展開更深入的研究。 致幻劑研究，尤其是對其致幻機制的解析，并非僅僅旨在規避副作用風險，更重要的是從根本上深化我們對“意識狀態改變如何促進大腦重塑”這一科學問題的理解。這 將 為精神疾病治療范式帶來從“被動維持”轉向“主動重塑”的革命性思路。

中國在該領域的探索已體現出兼具前沿性與規范性的特色。國內研究團隊關于氯胺酮快速抗抑郁的臨床研究成果已被納入最新的國家防治指南；同時國家對于各類具有濫用風險的新精神活性物質（包括部分致幻劑）始終保持著嚴格、 精準 的列管。這體現了在服務人民健康的國家戰略指引下，中國科研既勇于探索治療新路徑，也審慎堅守安全底線的前進方向。最終，這種結合了國家戰略支持、臨床指南規范與前沿科學突破的協同努力， 將 為攻克抑郁癥等重大腦疾病提供前所未有的工具與深刻啟示。

專家點評

胡海嵐（ 浙江大學）

經典的致幻劑，包括麥角堿類（如麥角酸二乙酰胺，LSD）、色胺類（如賽洛西賓）以及苯乙胺類（如2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺，DOI），能夠顯著改變知覺與情緒狀態并誘發幻覺。近年系列臨床試驗表明，這類物質對重度抑郁、難治性抑郁及焦慮相關疾病具有顯著療效。然而，其引發的知覺扭曲與現實感喪失等副作用，導致治療必須在嚴格醫療監控下進行，嚴重限制了臨床普及。因此，厘清其抗抑郁與致幻作用背后的分離機制，并以此為基礎設計避免致幻信號通路的藥物，是推動該類療法走向廣泛應用的關鍵。闡明該機制，將成為連接分子作用、腦功能改變與社會精神疾病治療的重要橋梁。

在這項出色的合作研究中，邵振華、顏微、王曉輝、劉劍峰及楊勝勇教授團隊系統揭示：經典致幻劑（如裸蓋菇素與DOI）可同時激活5-羥色胺2A受體（5-HT2AR）的Gi與Gq信號通路。動物實驗進一步發現：抑制Gi通路能顯著減少與致幻相關的小鼠搖頭行為，而不影響其抗抑郁效果；而抑制Gq通路則顯著降低在強迫游泳實驗中的抗抑郁效果。這提示這些藥物的致幻作用特異地依賴于Gi通路，而抗抑郁作用則特異地依賴于Gq通路。基于此，團隊對DOI進行理性設計，改造出一種新型衍生物，可選擇性激活Gq通路而不啟動Gi通路。動物實驗表明，該化合物在保留快速抗抑郁與抗焦慮活性的同時，不再產生致幻作用，展現出顯著的轉化潛力。

這一工作也提出了一系列未來值得探討的新問題和方向：

1.作用腦區與神經機制：DOI通過Gq通路發揮抗抑郁作用的具體腦區何在？此前研究提示，非經典致幻劑氯胺酮的抗抑郁效應與抑制大腦的“反獎賞中心”--外側韁核--的過度活躍有關（Nature，2018）。那么，DOI的Gq通路是否作用于相同或不同的腦區或細胞靶點？其神經環路機制有何異同？

2.機制拓展與藥物設計：在目前致幻劑相關的臨床試驗數據中，裸蓋菇素的表現尤為亮眼。那么，本研究基于DOI的改造策略是否也適用于其他致幻劑（如裸蓋菇素）？值得關注的是，此前中科院汪勝組的研究（Science，2022）曾通過偏向激活5-HT2AR的β-arrestin通路（而非Gq通路）的化合物實現抗抑郁效果。這是否意味著，除Gq和Gi之外，還可能存在其他信號路徑或“脫靶”效應參與調節情緒與知覺？

如何在清晰的機制圖譜上，精準設計保留甚至增強治療效益、同時最大限度降低副作用的新一代化合物，是未來研究的核心挑戰。這需要神經科學、藥理學、藥物化學與臨床醫學等多學科更深層次的交叉協作。本研究正是此類交叉融合的典范，它為發展更多樣、更精準的精神疾病治療藥物奠定了嶄新的研究范式。

制版人： 十一

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