<span class="js_title_inner">Cell Research：同濟(jì)大學(xué)李維達(dá)/高紹榮合作開(kāi)發(fā)“耐逆型胰島類器官”，用于糖尿病細(xì)胞治療

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

糖尿病的細(xì)胞治療長(zhǎng)期受限于一個(gè)懸而未決的根本難題——移植后的胰島 β 細(xì)胞難以在糖尿病病理微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期存活并維持穩(wěn)定功能。臨床隨訪數(shù)據(jù)表明，多數(shù)胰島移植在約 5 年后出現(xiàn)顯著的 β 細(xì)胞功能衰退與治療效果減弱。

干細(xì)胞來(lái)源的 β 細(xì)胞（SC-β細(xì)胞）也面臨相同的困境。這一移植后的“長(zhǎng)期存活瓶頸”，已成為制約糖尿病細(xì)胞治療進(jìn)一步走向臨床應(yīng)用與規(guī)模化推廣的關(guān)鍵因素。如何突破該瓶頸，實(shí)現(xiàn)具備長(zhǎng)期穩(wěn)定療效、甚至“一次性”治愈潛力的治療方案，正是當(dāng)前糖尿病細(xì)胞治療領(lǐng)域亟需解決的核心目標(biāo)。

2026 年 1 月 28 日，同濟(jì)大學(xué)李維達(dá)教授團(tuán)隊(duì)與高紹榮院士合作（同濟(jì)大學(xué)博士后馬青、博士后許文君、博士研究生王軒、碩士研究生聶浩宇為論文共同第一作者），在CellResearch期刊發(fā)表了題為：Zinc accumulation-induced integrated stress response triggers β-cell identity loss 的研究論文。

該研究證明，在人類和小鼠胰島中，糖尿病進(jìn)展期間鋅的積累會(huì)導(dǎo)致β 細(xì)胞身份喪失。研究團(tuán)隊(duì)利用人類胚胎干細(xì)胞來(lái)源胰島模型（SC-胰島），發(fā)現(xiàn)積累的鋅會(huì)觸發(fā)整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR），導(dǎo)致 SC-β 細(xì)胞中 ATF4 表達(dá)升高，這反過(guò)來(lái)又會(huì)啟動(dòng) α 細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子 ARX 的表達(dá)，從而促使 β 細(xì)胞向 α 細(xì)胞轉(zhuǎn)化，形成鋅-ATF4-ARX 調(diào)控軸。與原代 β 細(xì)胞一樣，移植到糖尿病動(dòng)物體內(nèi)的 SC-β 細(xì)胞也會(huì)發(fā)生身份喪失，而使用 ISR 抑制劑則可預(yù)防這種情況，從而改善血糖控制。此外，抑制鋅積累，同樣能夠有效保護(hù) SC-β 細(xì)胞免受身份喪失，并提高其在糖尿病動(dòng)物中的療效。因此，這項(xiàng)研究通過(guò)譜系追蹤方法揭示了一種糖尿病的一種致病機(jī)制——鋅的異常積累導(dǎo)致 β 細(xì)胞身份喪失，進(jìn)而提出了一種保護(hù)策略來(lái)對(duì)抗這一過(guò)程。

該研究揭示了在糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，鋅離子異常積累是導(dǎo)致 β 細(xì)胞身份丟失的核心驅(qū)動(dòng)因素，并證實(shí)介導(dǎo)鋅離子積累的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ZnT8是糖尿病預(yù)防與治療的重要靶點(diǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)，β 細(xì)胞內(nèi)過(guò)載的鋅持續(xù)激活整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR），并通過(guò) ISR 下游轉(zhuǎn)錄因子 ATF4 啟動(dòng) α 細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子 ARX 異位表達(dá)，從而在分子層面推動(dòng) β 細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。這一發(fā)現(xiàn)為糖尿病細(xì)胞治療長(zhǎng)期療效不足提供了全新解釋與潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出并驗(yàn)證了“耐逆型胰島類器官”這一全新技術(shù)路徑。與傳統(tǒng)細(xì)胞治療主要關(guān)注細(xì)胞產(chǎn)量或短期功能改善不同，該路徑將胰島類器官在代謝壓力下的功能穩(wěn)定性與生存耐受性作為核心指標(biāo)，在類器官制備階段就賦予其“耐逆”特性——如同為細(xì)胞穿上“防彈衣”，從源頭上解決糖尿病細(xì)胞治療長(zhǎng)期療效不穩(wěn)定這一臨床轉(zhuǎn)化痛點(diǎn)。

在具體實(shí)施層面，研究團(tuán)隊(duì)圍繞“鋅離子過(guò)度積累”這一關(guān)鍵可干預(yù)節(jié)點(diǎn)，通過(guò)靶向胰島特異性鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ZnT8，有效抑制病理狀態(tài)下 β 細(xì)胞內(nèi)異常鋅離子積累，提升 SC-β 細(xì)胞在糖尿病高血糖下的身份保護(hù)，防止 β 細(xì)胞“叛變”，實(shí)現(xiàn)“耐逆”效果，使得移植后的 SC-β 細(xì)胞能夠在糖尿病微環(huán)境中保持更持久的功能輸出，顯著降低了細(xì)胞治療過(guò)程中最難以控制的長(zhǎng)期失效風(fēng)險(xiǎn)。

該研究所闡明的是糖尿病細(xì)胞治療范式的一次結(jié)構(gòu)性調(diào)整。在這一框架下，β 細(xì)胞不再是被動(dòng)消耗的功能單元，而是需要被長(zhǎng)期維護(hù)其命運(yùn)穩(wěn)定性的核心主體。 當(dāng)下，糖尿病細(xì)胞治療正處于從“概念驗(yàn)證”邁向“長(zhǎng)期可持續(xù)療效”的關(guān)鍵階段，“耐逆型胰島類器官”代表的是一條更具臨床轉(zhuǎn)化確定性、迭代性的技術(shù)路徑，旨在解決細(xì)胞治療能否真正成為糖尿病“一次性”治療方案的根本問(wèn)題。

李維達(dá)教授長(zhǎng)期致力于糖尿病干細(xì)胞治療的臨床轉(zhuǎn)化推進(jìn)，為相關(guān)技術(shù)從基礎(chǔ)研究走向轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了重要保障。在此進(jìn)展基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)正加速推進(jìn)“耐逆型胰島”相關(guān)技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化工作，將這一有望重新定義糖尿病治療模式的科研成果，轉(zhuǎn)化為真正惠及全球數(shù)億患者的突破性治療方案。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-026-01222-y