<span class="js_title_inner">Vita：武漢大學藍柯團隊發現克服癌癥治療耐藥性的新靶點，并發現候選藥物

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在對抗癌癥的戰爭中，我們身體的免疫系統本是強大的盟友。化療和免疫療法等治療手段，一個重要目的就是重新喚醒并武裝這個盟友，去攻擊腫瘤細胞。然而，現實往往很殘酷：許多患者最初對治療有效，但隨著時間推移，腫瘤會產生耐藥性，導致治療失敗、腫瘤復發。

這背后，是腫瘤細胞在不斷地學習和進化，從而“偽裝”自己，逃逸免疫系統的追殺。然而，其中的潛在機制，在很大程度上仍不為人知。

2026 年 1 月 26 日，武漢大學藍柯教授團隊（藍柯教授、鄔開朗副教授、祝成亮主任技師為論文共同通訊作者；武漢大學田明富博士、劉思雨博士研究生、李旭博士為論文共同第一作者）在Vita期刊發表了題為：PNPT1-mtRNA axis mediates chemotherapy-induced immune signaling and can be targeted to overcome therapeutic resistance 的研究論文。

該研究系統揭示了線粒體 RNA（mtRNA）衍生的危險信號在激活天然免疫和抗腫瘤治療中的關鍵作用，成功鎖定了PNPT1蛋白為該通路的調控核心，進而提出了一種新的“里應外合”的聯合治療策略，為克服癌癥治療耐藥、提升免疫治療響應提供了新思路。

這項研究表明，通過誘導 mtRNA 相關危險信號并結合抑制 PNPT1，有望成為一種創新的抗癌治療策略。

化療如何喚醒免疫系統？線粒體扮演“警報器”

要理解這項突破，我們首先得知道一個基本過程：化療等癌癥療法是如何激活免疫系統的？

傳統觀點認為，化療在殺死腫瘤細胞時，會釋放出一些“危險信號”（例如細胞核內的DNA），像拉響警報一樣激活體內的“cGAS-STING”免疫通路，從而召集免疫細胞大軍。

但這項新研究告訴我們，故事還有重要的另一半。研究團隊發現，化療藥物能促使細胞內部的線粒體釋放出線粒體雙鏈 RNA（mt-dsRNA）。這種 RNA 進入細胞質后，會激活另一條更為普適的免疫通路——MAVS 通路。

這條通路好比是細胞內的一個“病毒警報系統”，一旦檢測到這種類似病毒入侵的 RNA 信號，就會立即啟動干擾素和炎癥因子的大量生產，高效地招募和激活免疫細胞，進而發起攻擊。

腫瘤的狡猾反擊：上調PNPT1，銷毀“警報信號”

既然化療能拉響“警報”，為什么腫瘤還能逃之夭夭？

研究團隊發現，腫瘤細胞非常狡猾，它們會高表達PNPT1蛋白來進行反擊。

PNPT1 蛋白相當于一個“分子碎紙機”，它的本職工作就是降解線粒體內的 RNA。在腫瘤細胞中，PNPT1 被大量激活，其目的就是搶在“警報信號”（mt-dsRNA）被釋放前，就將其銷毀。

• 證據1：對臨床數據的分析顯示，在肝癌、黑色素瘤等多種癌癥組織中，PNPT1 的含量遠高于正常組織。

• 證據2：PNPT1 的水平與患者預后不良顯著相關，腫瘤中 PNPT1 越多，免疫反應越弱，患者生存期可能越短。

這樣一來，即便化療試圖釋放“警報信號”，也被腫瘤內部的 PNPT1 提前處理掉了，免疫系統根本收不到攻擊指令。這是導致化療和免疫療法耐藥的重要原因之一。

破局之道：“里應外合”的聯合療法

找到了腫瘤的“幫兇”，下一步就是如何對付它。研究團隊的設計非常巧妙，他們提出了一種“里應外合”的聯合用藥策略——

1、“里應”——抑制 PNPT1：研究團隊使用了一種名為 Lanatoside C（Lanc）的已獲 FDA 批準的藥物（原用于治療心衰），它可以有效抑制 PNPT1 活性，讓“警報信號”（mt-dsRNA）得以順利產生。

2、“外合”——打開釋放通道：僅有信號還不夠，需要把信號從線粒體內部“運送”出來。研究團隊使用了另一類已用于治療白血病的藥物——BH3 模擬物（例如 Navitoclax/ABT-263）。這類藥物能在線粒體膜上打開一個名為“BAK/BAX”的通道，讓產生的 mt-dsRNA 能夠大量釋放到細胞質中。

單獨使用其中一種藥物，效果都有限。但當兩者聯合使用時，產生了強大的協同效應：在多種小鼠腫瘤模型（包括黑色素瘤和原發性肝癌）中，這種聯合療法顯著抑制了腫瘤生長、減少了轉移，并極大延長了生存期。

更重要的是，這種聯合療法還能與現有的化療藥物、PD-1 免疫檢查點抑制劑產生協同作用，將原本不響應治療的“冷”腫瘤，轉化為免疫細胞大量浸潤的“熱”腫瘤，從而克服耐藥性。

展望與意義

這項研究的重大意義在于：

• 發現新靶點：首次系統揭示了 PNPT1 是腫瘤免疫逃逸的關鍵分子，為克服癌癥治療耐藥提供了新靶點。

• 提出新策略：創新性地將“抑制 PNPT1”和“促進 mtRNA 釋放”相結合，形成了一種高效且廣譜的免疫激活策略。

• 轉化前景好：研究中所使用的兩種藥物均是已有臨床安全數據的“老藥”，其聯合應用的臨床轉化路徑可能比全新藥物更短、更快。

這項研究為陷入耐藥困境的癌癥患者點亮了一盞新的希望之燈，期待這種“里應外合”的方法能夠在臨床試驗中取得成功，為癌癥治療帶來新突破。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0005