Advanced Science：暨南大學黃俊祺等揭示鐵死亡抵抗新機制

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由鐵依賴性脂質過氧化驅動的細胞程序性死亡形式，在過去十余年迅速成為生物醫學研究的熱點。在腫瘤、神經退行性疾病和急性腎損傷等多種疾病中，鐵死亡正逐漸成為具有臨床應用前景的調控通路。

然而，長期以來一個被忽視的問題是：活性氧（ROS）誘導劑是否必然推動鐵死亡？進一步而言，在評估鐵死亡抑制劑時，除其還原性外，是否還需要系統檢驗其氧化性屬性？

2026 年 1 月 27 日，暨南大學生命科學技術學院黃俊祺、浙江大學愛丁堡大學聯合學院Chew Ting Gang及湛江中心人民醫院龐麗娟、郭允苗作為共同通訊作者（喬夢浩、周麗群為論文共同第一作者）在Advanced Science期刊發表了題為：ERM Inhibition Confers Ferroptosis Resistance through ROS-Induced NRF2 Signaling 的研究論文。

該研究揭示，ERM（Ezrin-Radixin-Moesin）家族蛋白是鐵死亡敏感性的調控開關，ERM-肌動蛋白軸通過調控細胞內活性氧（ROS）水平，激活 NRF2-HMOX1 抗氧化通路，從而在鐵死亡過程中發揮保護作用。這一“ERM-Actin-ROS-NRF2-HMOX1”信號軸為機械信號與氧化應激之間的交叉調控提供了細胞內范例，并揭示適度擾動細胞骨架即可觸發細胞自我保護程序，從而為鐵死亡及相關器官損傷的干預提供新的分子靶點與策略。

ERM 蛋白是連接細胞質膜與肌動蛋白骨架的經典分子，廣泛參與細胞遷移、黏附及腫瘤轉移過程。研究團隊發現，ERM 蛋白抑制劑 NSC305787 和 NSC668394 可降低 ERM 磷酸化，破壞其與 F-actin 的結合，繼而引發輕度且短暫的活性氧（ROS）升高。ROS 氧化 KEAP1，解除對 NRF2 的泛素化降解，促使 NRF2 入核并上調 HMOX1 等抗氧化基因，最終阻斷脂質過氧化鏈式反應，抑制 Erastin 誘導的鐵死亡。基因敲降 ERM 成員或表達磷酸化缺失突變體（Ezrin-T567A）均可重現保護效應，反之，過表達野生型 ERM 增強鐵死亡敏感性。

在順鉑急性腎損傷小鼠模型中，NSC305787 藥物處理顯著降低血肌酐和尿素氮，減輕腎組織損傷，并伴隨 HMOX1 表達升高及脂質過氧化標志物 4-HNE 減少。在新生小鼠腦片糖氧剝奪模型中，該抑制劑同樣表現出明顯的細胞保護作用。

研究團隊通過進一步篩選多種低濃度 ROS 誘導劑（DMNQ、tBOOH、H?O?、Elesclomol 等），發現它們均可通過 NRF2-HMOX1 軸抑制鐵死亡，提示了“可控氧化”代表一類未被系統評估的鐵死亡抑制策略。

該研究將 ERM-肌動蛋白骨架調控與細胞氧化還原適應機制相聯系，為靶向 ERM 蛋白功能、肌動蛋白骨架重塑或 ROS 閾值精細調控的鐵死亡干預提供了實驗依據。同時，這一發現提示低劑量氧化劑可能是一類被低估的鐵死亡小分子抑制劑，在未來鐵死亡抑制劑的研究與篩選過程中，有必要系統評估候選化合物的 ROS 誘導能力，并充分關注其濃度依賴性的毒物興奮效應（Hormesis）。

ERM抑制通過激活Actin-ROS-NRF2-HMOX1信號軸調控鐵死亡

暨南大學生命科學技術學院黃俊祺副研究員、浙江大學愛丁堡大學聯合學院Chew Ting Gang副教授、湛江中心人民醫院龐麗娟教授及郭允苗副研究員為共同通訊作者。中山大學附屬第三醫院何容涵副主任醫師為本研究提供了關鍵指導。碩士研究生喬夢浩、周麗群為文章共同第一作者。碩士研究生周敏華、方宇對項目作出了突出貢獻。

論文鏈接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513310