《科學》同期三篇論文揭秘：情緒，并不只由神經元調控

人類大腦是一個由數十億個神經元組成的龐大網絡。它們通過相互抑制或興奮來交換信號，產生的活動模式以每秒高達1000次的頻率在大腦中漣漪般擴散。一個多世紀以來，人們一直認為，正是這種令人目眩的復雜神經元編碼，單獨決定了知覺、思維、情緒和行為，以及相關的健康狀況。如果你想理解大腦，就會去研究神經元——也就是神經科學。

但最近來自多個實驗室的一系列研究成果，作為三篇論文發表于2025年的《科學》雜志，提供了迄今為止最有力的證據：僅僅聚焦神經元，遠遠不足以理解大腦如何運作。這些在小鼠、斑馬魚和果蠅中進行的實驗顯示，一類被稱為星形膠質細胞的巨大腦細胞實際上扮演著“監督者”的角色。它們曾被視為神經元的簡單支持細胞，如今卻被認為能幫助微調大腦回路，從而控制整體的大腦狀態或情緒——例如清醒程度、焦慮感或冷漠感。

在許多腦區，星形膠質細胞的數量超過神經元。它們形態復雜多樣，有時還伸出觸須，可以包裹幾十萬甚至上百萬個突觸——也就是神經元交換分子信號的連接點。這種解剖結構使星形膠質細胞處在一個完美的位置，足以影響信息流動。不過，它們是否以及如何改變突觸活動，長期以來一直存在爭議，部分原因在于潛在相互作用的機制并未被完全理解。新的研究揭示了星形膠質細胞如何“緩和”突觸之間的對話，使它們的影響力變得不容忽視。

“我們正生活在連接組學的時代，大家都愛說，如果你理解了神經元之間的連接，就能理解大腦如何運作。這不是真的。”其中一項研究的負責人、俄勒岡健康與科學大學獨立神經科學研究中心Vollum研究所所長馬克·弗里曼（Marc Freeman）說，“在神經元連接完全不變的情況下，神經元的放電模式也可能發生劇烈變化。”

星形膠質細胞并不參與神經元在突觸處那種高速、瞬時的信號傳遞。相反，它們監測并調節更高層級的網絡活動，通過上調或下調整體活動來維持或切換大腦的總體狀態。這種功能被稱為神經調制，它可以讓動物的大腦在截然不同的狀態之間切換。例如，其中一篇新論文顯示，星形膠質細胞可以評估某個行動是否徒勞，并促使動物選擇放棄。

神經調制對于將大腦活動維持在一個可工作的范圍內至關重要，既防止活動“歸零”，也避免爆發成癲癇。“如果沒有這些被我們稱為神經調制因子的東西（即介導這些調節的分子）持續進行精細調控，任何神經回路都根本無法運作，”斯坦福大學神經科學榮休教授斯蒂芬·史密斯（Stephen Smith）說。他在20世紀80年代末到90年代初開展了開創性的星形膠質細胞信號研究，但并未參與這項新工作。

多年來，人們一直認為這種精細調控是由神經元自身完成的。盡管此前已有研究提示星形膠質細胞參與了一些細胞信號過程，但最新實驗“使用了先進技術，真正精確地、毫無疑問地證明了星形膠質細胞在大腦神經調制中發揮著關鍵作用”，美國國立衛生研究院的榮休神經科學家道格拉斯·菲爾茲（Douglas Fields）說，他同樣未參與這項新研究。

在這一角色下，星形膠質細胞可能是睡眠障礙或精神疾病中的重要參與者，因為這些疾病會在整體層面擾亂大腦狀態。“我們必須開始思考，這對神經精神疾病意味著什么，”弗里曼說。

“新星”誕生

星形膠質細胞是一類膠質細胞，屬于非神經元的神經系統細胞，它們像填充泡沫一樣鋪滿大腦，填補神經元之間的空隙。“膠質”一詞源自希臘語，意為“膠水”，反映了18世紀中葉人們的看法：這些細胞的作用不過是把大腦“粘”在一起。

到了20世紀50年代，研究人員已經知道星形膠質細胞做的遠不止這些。在實驗中，它們會吸收多余的神經遞質、緩沖鉀離子，并分泌神經元維持能量所必需的物質。就像細胞層面的煉金術士一樣，星形膠質細胞似乎在監測并調節大腦這鍋“湯”，為神經元維持有利的環境。但直到20世紀80年代末，人們仍然認為它們只是相對被動的調節者。轉折點出現在史密斯在耶魯大學神經科學實驗室中自制了一臺新顯微鏡之后。

史密斯的新型數字視頻熒光顯微鏡，專門用于用熒光拍攝神經元活動的“電影”。當神經元放電時，鈣離子會迅速涌入細胞。于是研究人員把熒光傳感器放入腦細胞中，一旦遇到鈣離子就會發光。顯微鏡可以捕捉到這些光在時間和空間上的增強與減弱，從而揭示細胞的放電模式。“我們當時可能擁有最先進、最靈敏、最酷的一套系統，”史密斯說。

1989年的一天，史密斯的研究生史蒂夫·芬克拜納（Steve Finkbeiner，現為舊金山非營利機構格拉德斯通研究所的神經科醫生）正用這臺顯微鏡研究神經遞質谷氨酸的潛在毒性效應。谷氨酸是大腦中大多數神經元用來交流的分子。芬克拜納并不關心星形膠質細胞，但因為它們有助于維持神經元存活，他還是把它們加入了細胞培養體系，然后加入了谷氨酸。

“他突然在顯微鏡前大喊大叫：‘老板，快過來！你一定要看看這個！’”史密斯回憶說，“那些星形膠質細胞徹底瘋了。”熒光像波浪一樣在星形膠質細胞層中擴散，從一個細胞跳到下一個。這些鈣波顯示出協調一致的活動，仿佛星形膠質細胞彼此之間在交流。而且既然這些細胞會對谷氨酸作出反應，那么它們同樣也會對神經元作出反應，這在邏輯上順理成章。在1990年描述這項實驗的論文中，研究人員大膽提出：“星形膠質細胞網絡可能構成大腦內部的一個遠程信號系統。”不久之后，其他團隊也發現，在培養皿中、腦切片中，甚至在麻醉動物體內，星形膠質細胞都會對多種神經遞質產生反應。

當時，許多神經科學家把星形膠質細胞新發現的特性類比為神經元的特性，但回頭看，兩者的差異其實十分明顯。首先，星形膠質細胞占據的“地盤”非常大：在人類大腦中，一個星形膠質細胞可以覆蓋大片組織，接觸多達200萬個突觸。其次，它們工作的時間尺度也更長。星形膠質細胞的鈣波擴散需要幾秒到幾分鐘，而神經元沿軸突傳導信號并釋放神經遞質只需毫秒級時間。

為了研究這種關于星形膠質細胞的全新認識如何與行為相關，研究團隊轉向動物模型。研究人員嘗試通過強烈的感覺刺激來激活實驗鼠的星形膠質細胞，比如用光照射眼睛或觸碰胡須，并在熒光顯微鏡下通過顱窗觀察反應。有時細胞會響應，有時卻不會。隨后在2013年和2014年，兩個獨立研究團隊報告了一種百試不爽的方法來吸引星形膠質細胞的注意：讓老鼠受驚，比如突然向它們噴一股氣流，或在它們腳下猛然啟動跑步機。驚跳反應是一種主要無意識的防御機制，同時也是一種大腦狀態的突然切換，在整個動物界中普遍存在。

當脊椎動物受到驚嚇時，腦干中一個名為藍斑（locus coeruleus）的區域內的神經元會沿著向全腦輻射的纖維釋放去甲腎上腺素，這是一種與喚醒相關的神經調制物。與神經遞質傳遞具體信息不同，神經調制物更像收音機上的旋鈕，通過上調或下調活動水平來改變大腦的整體狀態。這些研究表明，正是去甲腎上腺素觸發了星形膠質細胞的波動，從而暗示星形膠質細胞在某種程度上參與了神經調制。

一只大鼠的星形膠質細胞被鋪展在一個特殊的納米線結構上。在其自然環境中，這種細胞通常會包裹成千上萬個突觸，從而能夠監測并調節神經元的信號傳遞。

Johns Hopkins University

盡管如此，關于星形膠質細胞信號傳遞，仍有大量謎團尚未解開。人們知道這些細胞具有去甲腎上腺素受體，但沒人清楚去甲腎上腺素的結合是如何引發鈣波的。與此同時，還有一個問題：這些波動究竟向下游神經元傳遞了什么信號？一些研究者認為星形膠質細胞會產生自身的“膠質遞質”，作用于神經元，但也有人對此提出質疑。在學術會議上，研究人員曾就星形膠質細胞在多大程度上——甚至是否——塑造大腦信息流展開過激烈而喧鬧的爭論。

隨后，弗里曼實驗室的一名學生馬志國（Zhiguo Ma，當時在馬薩諸塞大學醫學院）試圖在果蠅大腦中解決這一問題。“拜托別這么做，”弗里曼回憶自己曾警告他說，“這太混亂了。”但馬志國還是繼續推進。他通過突然把果蠅翻轉過來，復制了果蠅的驚跳反應。借助精細的分子生物學工具，他追蹤了化學信號的接力過程：果蠅版本的去甲腎上腺素通過打開星形膠質細胞膜上的一個通道來激活它們，導致釋放一種膠質遞質——很可能是腺苷——從而抑制神經元信號傳遞。對這類神經元—星形膠質細胞相互作用進行刻畫至關重要，“因為它們可能代表一種廣泛存在的、控制大腦功能的機制，”弗里曼團隊在2016年發表于《自然》的論文中寫道。

在一些人看來，這項實驗首次證明了星形膠質細胞是神經回路不可或缺的組成部分。但僅憑一篇果蠅論文，還不足以說服懷疑者。將近十年后，在一種脊椎動物中發現的、令人不寒而栗的相似結果，最終改變了局面。

何時選擇放棄

盡管我們平時很少這樣去想，但“放棄”這一行為本身就反映了大腦活動的一次突然轉變。它代表著一種心理狀態從希望轉向絕望的變化，這種變化和受到驚嚇一樣，會對行為產生深遠影響。由神經科學家米莎·阿倫斯（Misha Ahrens）領導的研究團隊在研究斑馬魚幼體何時會放棄時，意外發現了星形膠質細胞如何介導這種情緒的驟然轉變。

斑馬魚“放棄”時是什么樣子？在野外，如果斑馬魚想在流水中停留原地，它就會逆流游動。在位于弗吉尼亞州的霍華德·休斯醫學研究所Janelia研究園區的實驗室里，阿倫斯團隊利用虛擬現實技術，在斑馬魚水箱中模擬水流，讓魚無論多么用力游動，都感覺自己在向后滑。起初，魚會更加賣力地游，但大約20秒后，它通常就會放棄。過一會兒，它又會再試一次。

在整個過程中，研究人員利用先進的全腦成像技術，同時監測斑馬魚大腦中的神經元和星形膠質細胞。當魚徒勞地對抗水流時，釋放去甲腎上腺素的神經元開始放電；作為回應，星形膠質細胞中鈣離子逐漸積累。這種積累與魚嘗試對抗水流的次數同步增加，仿佛星形膠質細胞在進行“計數”——直到某個時刻，它們發出停止信號，斑馬魚便放棄了。

當阿倫斯團隊用激光使星形膠質細胞失活時，魚就再也不會停止游動；而如果人為激活星形膠質細胞，魚則會立刻停下。“這是第一次有人證明星形膠質細胞在行為狀態切換中發揮作用，”阿倫斯說。

在隨后發表于2025年《科學》的一篇論文中，研究人員揭示了星形膠質細胞如何引發這些行為變化。通過針對多種分子的熒光傳感器，他們發現，當星形膠質細胞中積累了足夠多的鈣離子時，細胞會釋放能量分子ATP，即三磷酸腺苷。ATP在細胞外被轉化為腺苷，并作用于神經元——在這個例子中，它會激活抑制游動的神經元，同時抑制負責游動的神經元。這一連串過程與馬志國和弗里曼在果蠅中觀察到的情況如出一轍。

長期以來，星形膠質細胞（如圖所示為人類組織的熒光光學顯微圖）一直被認為只是為重要的神經元提供支撐和結構框架的“配角”。但新的實驗卻詳細揭示了這些細胞在大腦中對神經信號傳遞的影響力。

Science

根據同一期《科學》發表的另一項研究，由華盛頓大學醫學院的托馬斯·帕普萬（Thomas Papouin）領導的團隊發現，同樣的分子事件鏈也出現在小鼠大腦中。帕普萬團隊研究的是突觸層面的變化，這些變化會改變神經元之間的交流，是支撐持續思維和行為轉變的一種神經可塑性形式。過去，人們認為去甲腎上腺素是通過直接作用于神經元來引發這些變化的。但令帕普萬驚訝的是，即使移除了神經元上的去甲腎上腺素受體，這些效應依然存在。整個過程完全依賴于星形膠質細胞。

“我們確實預期，去甲腎上腺素對突觸的影響在很大程度上會由星形膠質細胞介導，”帕普萬說，“但我們沒想到，竟然全部都是這樣！”

在果蠅、斑馬魚和小鼠這樣差異巨大的物種中發現平行的分子通路，表明“星形膠質細胞以一種在進化上高度保守的方式，深刻地影響著神經回路，”弗里曼說。

這些結果揭示了以往神經調制理論中的一個巨大空白。“過去，神經科學家研究神經調制物，也知道它們在調節神經回路功能中很重要，但他們的思考、圖示和模型里，除了神經元什么都沒有，”菲爾茲說，“現在我們才看到，他們漏掉了故事中非常重要的一部分。”

弗里曼團隊在果蠅中的研究也指明了脊椎動物研究的下一步方向。在同一期《科學》論文中，該團隊報告稱，去甲腎上腺素會改變星形膠質細胞對來自神經元輸入的反應方式。弗里曼的博士后凱文·古滕普蘭（Kevin Guttenplan）用果蠅版本的去甲腎上腺素“浸泡”了解剖后的果蠅大腦。“突然之間，星形膠質細胞從對其他神經遞質完全沒有反應，變成了對所有神經遞質都有反應，”古滕普蘭說。在果蠅中，去甲腎上腺素及其類似物似乎讓星形膠質細胞能夠“聽見”神經元的分子信息，然后再對神經元活動進行調制。

這種動態機制有助于解釋星形膠質細胞如何迅速讓大腦從一種狀態切換到另一種狀態。“如果去甲腎上腺素水平很低，也就是覺醒水平低，星形膠質細胞幾乎不會去聽其他突觸的信號，”弗里曼說，“但一旦動物被喚醒，周圍有了去甲腎上腺素，星形膠質細胞就能聽到每一個突觸，并反過來改變神經元的放電方式。”

這些結果揭示了大腦處理信息方式中的一種全新復雜性，古滕普蘭說：“在原本已經極其復雜的連接組（神經元網絡）之上，又多出了一整層調控。”

情緒計量表

盡管關于星形膠質細胞信號機制的細節正逐漸清晰，但我們對它們的了解仍然遠遠落后于對神經遞質傳遞的認識。“這是一個令人興奮的時代，”哈佛醫學院學生、斑馬魚論文的第一作者亞歷克斯·陳（Alex Chen）說。“至少在概念層面上，星形膠質細胞領域現在所處的位置，并不比20世紀50年代現代神經科學剛起步時，人們對神經元的理解先進多少。”

與此同時，研究人員正逐步鎖定那些由星形膠質細胞介導的關鍵大腦功能。一些研究表明，星形膠質細胞隨著時間積累信息的能力（就像斑馬魚不斷嘗試游動時那樣）可能也延伸到了睡眠—覺醒周期。星形膠質細胞似乎會在一天中持續“記錄”人們不斷增加的睡眠負債，很可能是通過鈣離子的逐漸累積，并分泌促睡眠的分子，從而改變大腦活動。

“我們看到，星形膠質細胞參與的行為往往伴隨著重大的狀態轉換——比如睡眠、饑餓、覺醒——這些過程需要在非常大的范圍內、跨越多種類型的神經回路，同時被開啟或關閉，尤其是在較慢的時間尺度上，”古滕普蘭說。

這些行為也可能反映出心理健康狀況。去年，研究人員揭示了一條由壓力觸發的神經元—星形膠質細胞大腦回路，在小鼠中引發了類似抑郁的行為。有可能，一些心理健康障礙本質上是星形膠質細胞信號失調的疾病。人的情緒變化相對緩慢，阿倫斯說，這一過程部分由神經調制物驅動。而星形膠質細胞在神經調制中的角色，使它們成為極具潛力的藥物靶點。

“神經科學一個世紀以來幾乎只關注神經元，但我們至今還沒有治愈任何一種腦部疾病，”帕普萬說。他認為，改變這一現狀的途徑在于，承認星形膠質細胞等非神經元細胞的存在及其影響，并將它們納入模型和實驗之中。

然而，大多數神經科學家似乎還沒收到這條“通知”，弗里說。“現在做神經回路實驗的人中，有99%根本不會去想星形膠質細胞在做什么。而它們可能會對這些回路的功能產生極其深遠的影響。”

作者：Ingrid Wickelgren

譯者：EY

原文：https://www.quantamagazine.org/once-thought-to-support-neurons-astrocytes-turn-out-to-be-in-charge-20260130/