Nature Medicine：張永昌/楊農(nóng)團(tuán)隊(duì)臨床研究證實(shí)，早上治療效果更好，延長肺癌患者生存期

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

晝夜節(jié)律（即體內(nèi)的 24 小時(shí)生物鐘）已知會(huì)影響免疫細(xì)胞行為和對(duì)治療的響應(yīng)。此前針對(duì)腎癌、惡性黑色素瘤等多種癌癥的回顧性研究表明，在一天較早時(shí)段使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能更有效。但仍然缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證這些初步發(fā)現(xiàn)。

2026 年 2 月 2 日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院（湖南省腫瘤醫(yī)院）張永昌教授、楊農(nóng)教授及香港中文大學(xué)莫樹錦教授等，在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：Time-of-day immunochemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a randomized phase 3 trial 的研究論文。

該研究證明了在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中，給藥時(shí)間（時(shí)辰療法）對(duì)療效有顯著影響——接受免疫化療（免疫檢查點(diǎn)阻斷療法+化療）的晚期非小細(xì)胞肺癌患者如果在下午 3 點(diǎn)前接受治療，疾病進(jìn)展的延緩程度優(yōu)于晚些時(shí)候治療的患者。

這一發(fā)現(xiàn)來自一項(xiàng)隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)，涉及 210 名參與者，表明了將治療安排在白天較早時(shí)段，可能是一種可以強(qiáng)化治療效果的簡單且不增加成本的方式。

研究團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)中納入了 210 名未接受過任何治療的晚期非小細(xì)胞癌患者（初治患者）。在初始 4 個(gè)治療周期中，患者被分配到下午 3 點(diǎn)之前（早間組）或下午 3 點(diǎn)之后（晚間組），接受免疫化療，中位隨訪時(shí)間為 28.7 個(gè)月。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)——在下午 3 點(diǎn)之前進(jìn)行免疫化療，相比在下午 3 點(diǎn)之后進(jìn)行，能顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），并將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低約60%。

具體來說，在無進(jìn)展生存期（PFS）方面，早間組的中位 PFS 為11.3 個(gè)月，晚間組則為5.7 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.40，意味著早間給藥將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了 60%。在總生存期（OS）方面，早間組的中位 OS 為28.0 個(gè)月，晚間組則為16.8 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.42，意味著早間給藥將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 58%。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步從免疫學(xué)角度解釋了療效差異的原因——

免疫細(xì)胞節(jié)律：早間組的患者，其早晨血液循環(huán)中的 CD8+ T 細(xì)胞（主要負(fù)責(zé)殺傷癌細(xì)胞）數(shù)量更多，而晚間組則更少。

細(xì)胞狀態(tài)更優(yōu)：早間組患者的 CD8+ T 細(xì)胞中，活化細(xì)胞（CD38+ HLA-DR+ CD8+ T細(xì)胞）相對(duì)耗竭細(xì)胞（TIM-3+ PD-1+ CD8+ T細(xì)胞）的比例更高，表明其抗腫瘤免疫功能更強(qiáng)。

在安全性方面，兩組患者的不良反應(yīng)事件相似，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全隱患，表明改變給藥時(shí)間并不會(huì)增加治療的毒副作用。

這項(xiàng)研究為“時(shí)辰療法”提供了強(qiáng)有力的前瞻性證據(jù)，表明了在不增加藥物或成本的情況下，僅僅通過優(yōu)化給藥時(shí)間這一簡單易行的策略，就有可能大幅提升免疫化療的治療效果，這可能會(huì)改變未來的臨床實(shí)踐。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)也證實(shí)了“時(shí)間就是藥物”的概念在癌癥免疫化療中同樣適用。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04181-w