NEJM：PCSK9抑制劑降脂進(jìn)入“口服時代”？針對“壞膽固醇”、脂蛋白等多項指標(biāo)，新藥臨床結(jié)果積極

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，俗稱“壞膽固醇”）是動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）發(fā)生、發(fā)展的主要危險因素。目前的臨床實踐指南建議，將LDL-C作為管理血脂異常的主要目標(biāo)。他汀類藥物是降LDL-C治療的首選，中等強(qiáng)度的他汀類藥物可以降低LDL-C水平約30%~50%。然而，考慮他汀類藥物的耐受性以及需要每日用藥對患者長期依從性的影響，亟需更長效安全的治療選擇。

靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的抗體可通過結(jié)合PCSK9來增加肝細(xì)胞表面LDL受體（LDLR）的表達(dá)，促進(jìn)LDL-C清除，從而達(dá)到降脂效果。但現(xiàn)有PCSK9抑制劑需頻繁給藥，通常為每兩周或每月一次注射給藥。Enlicitide decanoate是一種與PCSK9結(jié)合并抑制PCSK9與LDL受體相互作用的大環(huán)肽，旨在通過與目前獲批的注射型PCSK9抑制劑相同的生物學(xué)機(jī)制降低LDL-C，但以每日片劑形式給藥。

近日，CORALreef Lipids研究結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（

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截圖來源：

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CORALreef Lipids研究是一項雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗，納入全球14個國家、168家醫(yī)學(xué)中心的2909例患者。所有患者年齡均≥18歲，且符合以下任一條件：

（1）有動脈粥樣硬化性心血管疾病病史且LDL-C水平≥55 mg/dL；

（2）存在心血管疾病高風(fēng)險且LDL-C≥70 mg/dL。

絕大多數(shù)（96.6%）患者正在使用他汀類藥物，其中95.4%的患者使用的是中高強(qiáng)度他汀。研究人員將患者以2：1的比例隨機(jī)分配，分別接受每日一次、20 mg的enlicitide decanoate或安慰劑，治療52周。基線時，enlicitide decanoate組和安慰劑LDL-C平均水平分別為95.0 mg/dL和98.3 mg/dL。

主要研究終點為治療24周后，LDL-C水平相對于基線的平均百分比變化。結(jié)果顯示，治療第24周時，enlicitide decanoate組LDL-C平均水平為38.7 mg/dL，較基線降低57.1%，而安慰劑組LDL-C平均水平為98.6 mg/dL，較基線升高3.0%，兩組間差異高達(dá)-55.8%（

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▲enlicitide decanoate組（藍(lán)色）和安慰劑組（灰色）治療后LDL-C水平較基線變化情況對比（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

次要研究終點方面，enlicitide decanoate組也依然優(yōu)于安慰劑組，具體而言：

• 基線至第52周時，LDL-C水平變化：enlicitide decanoate組的LDL-C水平較基線降低50.4%，與安慰劑組（升高4.0%）的差異為-47.6%（

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  <0.001）；

• 基線至第24周時，非高密度脂蛋白膽固醇水平變化：enlicitide decanoate組降低53.7%，與安慰劑組（升高2.6%）的差異為-53.4%（

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  <0.001）；

• 基線至第24周時，載脂蛋白B水平變化：enlicitide decanoate組降低49.6%，與安慰劑組（升高2.6%）差異為-50.35%（

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  <0.001）；

• 基線至第24周時，脂蛋白(a)水平變化：enlicitide decanoate組中位降低29%，與安慰劑組（無變化）差異為-28.2%（

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  <0.001）。

此外，enlicitide decanoate組中有70.3%的患者同時達(dá)到了“LDL-C＜70 mg/dL且降幅≥50%”的雙重標(biāo)準(zhǔn)，而安慰劑組這一比例僅為1.5%；類似地，enlicitide decanoate組中有67.5%的患者同時達(dá)到了“LDL-C＜55 mg/dL且降幅≥50%”的雙重標(biāo)準(zhǔn)，安慰劑組僅有1.2%的患者達(dá)到。

治療期間，enlicitide decanoate組任何不良事件、嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致停藥的不良事件以及死亡的發(fā)生率，均與安慰劑組類似，對比無顯著差異。

總之，從本次研究結(jié)果來看，enlicitide decanoate有望讓具有心血管疾病史及心血管疾病高風(fēng)險人群實現(xiàn)血脂控制目標(biāo)，從而為應(yīng)對持續(xù)存在的心血管疾病提供新的解決方案。文章也指出，enlicitide decanoate在降低LDL-C水平上的作用，究竟能減少多少心血管事件的發(fā)生，還有待其心血管結(jié)局臨床試驗（CORALreef Outcomes）的結(jié)果，該研究預(yù)計在2029年完成。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Ann Marie Navar, Elina Mikhailova, Alberico L. Catapano, et al. A Placebo-Controlled Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide. NEJM. Published February 4, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2511002

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