免疫系統為何阻止不了腫瘤轉移？這項成果破解謎題，登上《細胞》

癌癥患者最怕聽到“轉移”二字，可為何體內免疫系統、免疫治療并不總能阻止腫瘤轉移？最近，上海科學家發現，腫瘤可以通過遺傳突變“改造”特定微環境并形成免疫屏障，這正是目前免疫治療療效受限的生物學根源之一。2月12日，該成果在線發表于國際頂級學術期刊《細胞》。

論文的通訊作者是王廣川，一位80后科學家。5年前，他從美國學成歸來，在中國科學院分子細胞科學卓越創新中心建立研究組，開始破解這個科學難題——如果把腫瘤和免疫系統想象成兩軍對壘，勝敗關鍵或許就藏在這兩支“軍隊”的排兵布陣中。王廣川團隊發現，很多過往研究只是在細胞尺度上關注腫瘤與免疫細胞的相互作用，相當于是一個個地去分析不同突變形成的微環境，就如同管中窺豹，難以直觀全貌。

為了能夠高通量研究基因突變與微環境特征及免疫治療之間關系，王廣川與上海交通大學人工智能學院陳洛南教授合作，建立起了一種新型技術平臺——CLIM-TIME，用極低成本“看清”了雙方的“排兵布陣”。

他們欣喜地發現，391種常見抑癌基因的缺失會讓腫瘤在肺部形成各式各樣的轉移瘤微環境，它們對免疫藥物的敏感程度各有不同，大致可以歸為7類。其中，有的微環境比較“治療友好”，比如在因DNA損傷修復基因缺失而形成的轉移瘤微環境中，大量免疫細胞可以“長驅直入”，因此腫瘤對免疫藥物相當“敏感”；而有的則不太友好，如“髓系細胞富集但T細胞排斥”的微環境，由于導致YAP激活的抑癌基因缺失，會造成大量膠原蛋白沉積在腫瘤中，這如同為腫瘤加上一個凝膠防護罩，將免疫細胞屏蔽在外，腫瘤自然對免疫藥物“無動于衷”。

為攻破腫瘤的這個防護罩，研究團隊鎖定了維持微環境“屏障”結構的一個關鍵分子LOXL2，只要抑制它，就可減少腫瘤中的膠原蛋白沉積，方便免疫細胞進入腫瘤內部“殲敵”。王廣川透露，他們在多個肺癌、腸癌、乳腺癌轉移的小鼠模型上進行了嘗試，都成功增強了免疫治療的抗腫瘤療效。

與此同時，研究團隊還利用機器學習，找到了決定轉移瘤免疫狀態的因果基因，并構建起免疫治療效果預測模型——只需憑借30個特征基因，在小鼠腫瘤模型上，對于免疫療法的療效預測準確率就超過90%。“未來爭取向臨床轉化，造福腫瘤病人。”王廣川說。

回國5年就登上頂刊，王廣川表示，這份成績要部分歸因于自己有幸加入了淋巴細胞賦能團隊。2024年，分子細胞卓越中心發展建制化團隊，中心副主任許琛琦研究員建起這個“小而美”的團隊，由兩名資深研究員與三名優秀的年輕海歸科學家組成，“三位年輕人很快都產出了頂刊級論文”。