Cell：王廣川/陳洛南/景乃禾團隊開發CLIM-TIME技術，揭示轉移瘤免疫治療耐藥關鍵機制，帶來治療新靶點

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腫瘤微環境（TME）是有效免疫治療的主要障礙，然而，用于剖析腫瘤微環境空間復雜性及其背景免疫調節劑的高通量擾動圖譜方法，目前仍顯不足。

2026 年 2 月 11 日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心王廣川/陳洛南團隊及廣州國家實驗室景乃禾團隊，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：CLIM-TIME identifies metastatic microenvironment modulators for T cell therapy response 的研究論文。

該研究建立一種新型腫瘤微環境空間擾動篩選平臺——CLIM-TIME（CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment）。該平臺整合了 CRISPR 篩選、轉移腫瘤灶的激光顯微切割（LCM），并結合轉錄組學、去卷積分析及免疫熒光檢測，實現對轉移腫瘤微環境的系統性空間解析。該研究不僅系統揭示了腫瘤內在突變與肺轉移微環境空間結構及免疫治療應答之間的因果聯系，還鑒定出重塑轉移灶微環境來提升 T 細胞浸潤及治療療效的關鍵靶點。

在這項最新研究中，研究團隊開發了腫瘤免疫微環境的 CRISPR-激光捕獲顯微切割整合圖譜——CLIM-TIME（CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment），這是一個可擴展平臺，將 CRISPR 篩選與轉移性腫瘤的激光顯微切割（LCM）相結合，用于轉錄組學、去卷積和免疫熒光分析。

CLIM-TIME能夠實現空間分辨的腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG）缺失如何重塑腫瘤微環境（TME）并調控免疫反應的圖譜繪制。利用CLIM-TIME，研究團隊確定了七種不同的腫瘤微環境（TME）亞型，揭示出 DNA 修復和多梳抑制復合物（PRC）腫瘤抑制基因（TSG）的缺失與對 T 細胞療法敏感的免疫浸潤型腫瘤微環境有關。相比之下，Hippo 信號通路中腫瘤抑制基因的敲除通過促進富含髓系細胞但排斥 T 細胞的腫瘤微環境（TME）的形成，并提高細胞外基質（ECM）水平，從而促進免疫逃逸和治療抵抗。

針對細胞外基質交聯酶LOXL2進行靶向治療，能夠有效重塑轉移性腫瘤微環境，增強 T 細胞浸潤，提高多種癌癥肺轉移的治療效果。

該研究的核心發現：

• CLIM-TIME 空間描繪了腫瘤抑制基因缺失后的腫瘤微環境；

• 定義了 7 種轉移性腫瘤微環境亞型，并將其與免疫狀態相關聯；

• Hippo-YAP 缺失塑造富含髓系細胞且 T 細胞排斥的高細胞外基質微環境；

• LOXL2 抑制可重塑轉移灶，改善 T 細胞浸潤和免疫治療效果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01491-6