馬年新年第一天！浙江大學(xué)發(fā)表最新Nature論文：從頭設(shè)計(jì)GPCR外骨骼蛋白，靶向調(diào)控GPCR跨膜結(jié)構(gòu)域

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

G 蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptor，GPCR）是人體內(nèi)最大的膜蛋白家族，負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，調(diào)控著廣泛的生理過(guò)程，也是當(dāng)前最主要的藥物靶點(diǎn)，目前主要通過(guò)其內(nèi)源性激動(dòng)劑結(jié)合的正構(gòu)位點(diǎn)進(jìn)行靶向治療。然而，變構(gòu)調(diào)節(jié)已成為 GPCR 藥物研發(fā)領(lǐng)域中一種前景廣闊的創(chuàng)新策略。

2026 年 2 月 16 日，在農(nóng)歷馬年新年鐘聲敲響時(shí)，浙江大學(xué)張巖教授、章敏研究員團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：De novo Design of GPCR Exoframe Modulators 的研究論文。

該研究打破了傳統(tǒng) GPCR 配體設(shè)計(jì)的思維定式，首次提出了“GPCR外骨骼蛋白（GEM）” 這一全新概念。研究團(tuán)隊(duì)利用深度學(xué)習(xí)方法，成功從頭設(shè)計(jì)（

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在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)受跨膜蛋白對(duì) GPCR 天然調(diào)控機(jī)制的啟發(fā)，研發(fā)了GPCR 外骨骼蛋白（GPCR exoframe modulator，GEM）——一種特異性靶向 GPCR 跨膜結(jié)構(gòu)域的從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)采用類幻覺(jué)（Hallucination-like）設(shè)計(jì)方法，構(gòu)建了具有三種結(jié)構(gòu)提示（Structural Prompting）的 GEM 以實(shí)現(xiàn)理想結(jié)合模式。

GEM 的從頭設(shè)計(jì)流程與結(jié)構(gòu)提示策略

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步選取多巴胺 D1 受體（D1R）作為原型模型，系統(tǒng)研究了四種 GEM——GEManchor（錨定型）、GEMBAM（偏向別構(gòu)型）、GEMNAM（負(fù)向別構(gòu)型）和 GEMago-PAM（激動(dòng)-正向別構(gòu)型）。結(jié)構(gòu)研究與功能實(shí)驗(yàn)表明，這些 GEM 能結(jié)合跨膜結(jié)構(gòu)域，發(fā)揮多種變構(gòu)調(diào)節(jié)功能，其中，GEMago-PAM可恢復(fù)多種多巴胺 D1 受體（D1R）功能缺失突變體的活性，這為 GPCR 相關(guān)疾病治療提供了潛在新靶點(diǎn)。

GEM 挽救 D1R 的功能缺失突變

總的來(lái)說(shuō)，該研究首次提出靶向跨膜結(jié)構(gòu)域的 GEM 可作為 GPCR 變構(gòu)調(diào)節(jié)的有效工具，同時(shí)凸顯了基于深度學(xué)習(xí)方法在設(shè)計(jì)功能導(dǎo)向型膜蛋白方面的巨大潛力。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09957-1